Тройной терапии гепатита с

Возможности тройной противовирусной терапии при хроническом гепатите с Текст научной статьи по специальности «Медицина и здравоохранение»

Похожие темы научных работ по медицине и здравоохранению , автор научной работы — Голованова Е.В.,

Текст научной работы на тему «Возможности тройной противовирусной терапии при хроническом гепатите с»

ВОЗМОЖНОСТИ ТРОЙНОЙ ПРОТИВОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ ГЕПАТИТЕ С

ГУ Центральный научно-исследовательский институт гастроэнтерологии ДЗ, Москва

Голованова Елена Владимировна

Больные с хроническим гепатитом С (ХГС) входят в группу риска развития цирроза печени, портальной гипертензии, печеночно-клеточной недостаточности, гепатоцеллюлярной карциномы [8, 13, 16]. По данным ВОЗ, около 3 % населения земного шара инфицированы вирусом гепатита С. В ближайшие 10-20 лет ХГС станет основной проблемой для здравоохранения большинства стран. По данным ЦНИИ гастроэнтерологии, в 2010-2011 годах среди всех больных, пролеченных в отделении ге-патологии, 35% составили больные с хроническими вирусными гепатитами. Особенностью гепатита С на территории РФ является высокий процент хронизации — до 60-85%. Это более чем в 15 раз превышает аналогичный показатель при гепатите В (4 — 5 %). У 20 — 50 % больных ХГС заканчивается развитием цирроза печени.

С 2008 года золотым стандартом противовирусной терапии (ПВТ) является комбинация пегилиро-ванных интерферонов и рибавирина. К сожалению, эффективность такой терапии не всегда соответствует ожиданиям врача и пациента. При генотипах 2 и 3 устойчивый вирусологический ответ (УВО) достигается в среднем в 85-90% случаев. Однако 1 генотип вируса является залогом неблагоприятного прогноза ПВТ у больных с ХГС. УВО удается получить не более чем у 45-50% пациентов, у части из которых в последующем развиваются рецидивы [4]. Именно поэтому пациенты с 1 генотипом являются объектами изучения в клинических исследованиях новых лекарственных препаратов для противовирусной терапии ХГС. На территории РФ наиболее распространенным субтипом вируса гепатита С является именно субтип 1Ь, выявляющийся примерно в 50% случаев.

В последние годы с целью определения прогноза лечения предложено использовать быстрый (сверхранний) вирусологический ответ (БВО). Под БВО

понимают отсутствие РНК вируса гепатита С на 4 неделе лечения. Получение БВО в ряде случаев дает основание редуцировать курс терапии. В свою очередь, отсутствие БВО может быть основанием для рекомендации продления стандартного курса ПВТ. Коррекция длительности курса ПВТ по БВО в ряде случаев позволяет добиться эффективной терапии при уменьшении затрат на лечение.

Тщательное изучение структуры вируса гепатита С позволило выделить несколько белков, участвующих в репликации [1, 3], — потенциальных мишеней для воздействия новых противовирусных препаратов (рис. 1). Наибольшее внимание исследователей привлекла протеаза №3/4А, расщепляющая и инактивирующая белки хозяина, ответственные за формирование ответной реакции организма на интерферон [6, 9]. Участвуя во множестве реакций в процессе репликации вируса, протеаза N83/4А является одной из самых привлекательных для терапии.

В настоящее время наиболее изученными являются два лекарственных препарата, являющихся ингибиторами протеазы вируса гепатита С: тела-превир и боцепревир. В клинических исследованиях изучены их безопасность, эффективность и переносимость. Эти препараты не рекомендованы для монотерапии в связи с быстрым развитием мутаций резистентности вируса гепатита С к ним.

Телапревир представляет собой пептидомиме-тический ингибитор сериновой протеазы №3/4А. Механизм действия препарата заключается в связывании с №3/4А протеазой и, соответственно, предотвращении дальнейшего созревания N8 полипротеина вируса гепатита С из-за ингибирования расщепления вирусного полипротеина на структурные и неструктурные компоненты, необходимые для функционирования вируса. Результатом действия препарата является ингибирование

репликации вируса гепатита С. В исследованиях показано, что телапревир эффективен в отношении пациентов с генотипом 1. Максимальная длительность приема препарата составляет 12 недель, назначается только в составе комбинированной терапии. Рекомендуемая доза телапревира — 750 мг внутрь каждые 8 часов, препарат рекомендуется применять с обогащенной жирами пищей. Нельзя снижать дозу или временно прекращать прием препарата, так как это существенно повышает риск развития резистентности к препарату и, как следствие, неэффективности проводимой терапии.

В исследованиях монотерапия телапревиром в течение двух недель сопровождалась значительным и устойчивым снижением уровня вирусной нагрузки только у 25% больных (у 7 из 28), наблюдалось возникновение нескольких мутаций, обусловленных резистентностью к телапревиру. Однако комбинация телапревира с пегилированным интерфероном альфа-2а (Пег-ИФН-а2а) и рибавирином (РБВ) позволяет существенно снизить риск развития мутаций к препарату. Результаты мультицентровых рандомизированных исследований телапревира II фазы (PROVE-1, PROVE-2, PROVE-3) продемонстрировали статистически достоверное преимущество тройной терапии (телапревир+ Пег-ИФН-а2а + РБВ) по сравнению со стандартным режимом (Пег-ИФН-а2а+РБВ). Добавление телапревира позволяет сократить общую продолжительность лечения с 48 до 24 недель для некоторых категорий пациентов, что является значимым прогрессом в лечении ХГС. В этих исследованиях также показано, что наибольшая эффективность получена у больных с рецидивом в сравнении с пациентами, не ответившими ранее на ПВТ [10, 11, 14].

Результаты клинических исследований II фазы подтверждены в ходе международных рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований фазы III c участием более 2 тысяч больных.

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ТРОЙНОЙ ПВТ С ПРИМЕНЕНИЕМ ТЕЛАПРЕВИРА У НАИВНЫХ ПАЦИЕНТОВ С ХГС, 1 ГЕНОТИПОМ

В исследовании ADVANCE [7] участвовали 1088 наивных пациентов с хроническим гепатитом С, генотипом 1, набранные в 123 международных центрах. Больные были рандомизированы в три группы: первая — получавшие телапревир в комбинации с Пег-ИФН-а2а и РБВ в течение 12 недель (группа T12PR), после чего лечение продолжалось в течение еще 12 недель Пег-ИФН-а2а и РБВ в случае получения быстрого (БВО) и раннего (РВО) вирусологических ответов (отсутствия РНК вируса на 4 и 12 неделях лечения). Если БВО и РВО не были получены, лечение продолжалось в течение 36 недель. Вторую группу составили пациенты, получавшие телапревир в комбинации с пегилированным интерфероном-альфа-2а и рибавирином в течение 8 недель (группа T8PR), после чего

лечение пэгинтерфероном и рибивирином продолжалось 12 или 36 недель в зависимости от наличия или отсутствия БВО и РВО, как в первой группе. Третья группа получала плацебо в комбинации с пегилированным интерфероном-альфа-2а и рибавирином в течение 12 недель (группа PR), после чего лечение продолжалось в течение 36 недель пэгинтерфероном и рибивирином (рис. 2).

Результаты исследования свидетельствуют о значительном увеличении эффективности ПВТ при применении телапревира (рис. 3). Так, в группах T12PR и T8PR устойчивый вирусологический ответ был достигнут у значительно большего числа больных (79% и 72% соответственно) в сравнении с больными группы PR (46%, p 0,05. Однако частота рецидивов была несколько выше (6%) у больных группы группа T12PR24 в сравнении с группой T12PR48 (1%). В группе больных, не достигших полного БВО, после 48 недельного лечения частота УВО составила 64%.

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПОВТОРНОЙ ПВТ С ПРИМЕНЕНИЕМ ТЕЛАПРЕВИРА У ПАЦИЕНТОВ С ХГС, 1 ГЕНОТИПОМ

Особую группу составляют больные с ХГС, получавшие ранее стандартную ПВТ, но не ответившие на нее устойчивым вирусологическим ответом. Практическому врачу трудно решить, как вести

Тройная терапия вирусного гепатита С

Телапревир (Иинсиво, Incivek) и Боцепревир (Виктрелис, Victrelis) – новые возможности противовирусного лечения

Стандартная противовирусная терапия препаратами интерферона и рибавирина за последние годы спасла жизнь огромному количеству пациентов с вирусным гепатитом С. Эффективность препаратов используемых при стандартном лечении позволила объявить вирусный гепатит излечимым заболеванием. Однако, далеко не все пациенты могут получить полное выздоровление. Результат зависит от давности заболевания, степени поражения печени на момент обращения к врачу-гепатологу, пола, возраста, генотипа интерлейкина 28В, генотипа вируса.

Наиболее проблемными группами для лечения являются пациенты с генотипом вируса 1, с циррозом печени, а также пациенты, не ответившие на терапию или после успешного лечения получившие рецидив.

Именно для таких пациентов продолжается поиск новых препаратов, дающих и этим категориям больных надежду на выздоровление.

Как результат огромной научной работы в течение 20 лет, на фармацевтическом рынке появились новые препараты прямого противовирусного действия, ингибиторы протеаз — Телапревир (ИНСИВО) И Виктрелис (БОЦЕПРЕВИР). Они разрешены в 76 странах мира, во многих странах включены в программу госзакупок.

Оба препарата зарегистрированы в России и их можно приобрести в специализированных аптеках.
В условиях клинических испытаний при рандомизированном отборе пациентов по полу и возрасту и с определёнными критериями включения и исключения из испытания получены многообещающие данные. В особенности это важно для достаточно тяжелых случаев уже сформированного цирроза, а также для пациентов, ранее не ответивших на стандартную терапию препаратами интерферона и рибавирина.

Исследования показали, что важным предиктором ответа на ПВТ является интерлейкин 28В. Генотип СС характеризуется более высокой частотой достижения УВО, чем СТ или тем более ТТ у ранее нелеченых пациентов с ХГС и генотипом 1. Лечение Телапревиром (ТП) позволило констатировать практически одинаково высокую частоту ответа на лечение независимо от варианта полиморфизма IL28В как у ранее не получавших терапию, так и с неэффективной терапией. Таким образом, Телапревир позволяет преодолеть генетический барьер, мешающий достижению эффекта у пациентов со стандартной ПВТ.

В 5 клинических исследованиях препарата Телапревир получена авиремии на 4-й недели терапии, что является сильнейшим предиктором достижения УВО (устойчивого вирусологического ответа) при всех схемах применения телапревира. При этом 57 % пациентов из них никак не реагировали на предшествующую терапию («неответчики), у 36 % был рецидив, у 7 % — вирусологический прорыв. Частота рецидивов была на 20 % ниже у пациентов, получавших телапревир. Отмечено, что в зависимости от ответа к 12-й неделе ПВТ можно сократить до 24 недель при сохранении одинаково высоких шансов на получение УВО. У пациентов с циррозом печени, ранее не получавших ПВТ, частота УВО составила 62-92 %.

Ознакомьтесь так же:  Пцр диагностика при гепатите в

Основными побочными эффектами лечения ТП были диарея, тошнота, слабость, сухость кожи. Появление сыпи отмечено в 46-63 %. Частота отмены лечения из-за этих побочных действий составила 3-11 %.

Использование ТП и иных ингибиторов протеаз может вызвать мутацию HCV с формированием резистентности к препарату. В таких случаях следует прекратить терапию и через несколько недель после отмены возможно проведение повторного лечения. Генетический анализ выявил возможность перекрестной резистентности, изменяющей чувствительность как к ТП, так и к боцепревиру.

Телапревир – оральный препарат, назначается пациентам с 1-м генотипом HCV по 750 мг три раза в день во время еды с достаточным количеством жира. Для впервые леченых пациентов и пациентов с предшествующим рецидивом болезни продолжительность приема ТП составляет 12 недель при условии, что уровень HCV-РНК становится неопределяемым с 4-ой недели и сохраняется таким до 12 недели. В таких случаях продолжительность терапии будет составлять еще 12 недель интерфероном и рибавирином. Общая продолжительность лечения – 24 недели.

Для пациентов с предшествующим частичным ответом или «неответчиков» продолжительность последующей после ТП терапии составляет 36 недель (интерферон и рибавирин). Общая продолжительность терапии – 48 недель.

У пациентов с циррозом печени независимо от результата предшествующей терапии продолжительность ПВТ после терапии ТП должна составлять 36 недель. Препарат не рекомендован с циррозом печени класса В и С по Child-Pough.

Клинические испытания Виктрелиса, в том числе в России, показали увеличение эффективности (получения УВО) в 1.7 раз у пациентов, не получавших ранее терапию стандартными препаратами (двойная терапия — ДТ), и в 3 раза у «не ответчиков».

В реальной практике вне испытаний, ожидаемые результаты увеличения эффективности лечения у всех групп составляет около 40-50 %, а при циррозе и фиброзе F3 – 55 %.

Рекомендована доза препарата 800 мг , принимается перорально 3 раза в день с едой. Прием препарата без еды может сопровождаться снижением его эффективности вследствие недостаточной его концентрации в крови.

Длительность терапии препаратом Виктрелис определяется в зависимости от вирусологического ответа через 8, 12 и 24 недели. Для всех пациентов с циррозом печени и пациентов с нулевым ответом на предшествующую терапию рекомендована длительность терапии 48 недель, из них первые 4 недели препаратами пегилированых интерферонов и рибавирина (двойная терапия) с последующей тройной терапией 44 недели в комбинации с Виктреликс.

Длительность тройной терапии у не леченых пациентов без цирроза после первых 4 недель двойной терапии в случае раннего ответа должна составлять не менее 24 недель.

В случае позднего ответа общая длительность терапии составляет 48 недель: после первых 4 недель двойной терапии, тройная терапия до 28 недель и затем продолжается двойная терапия с 28 по 48 неделю.

Тройная терапия должна быть прекращена, если содержание вируса в крови через 12 недель лечения составит >100 МЕ/мл, а также, если через 24 недели есть определяемый уровень HCV-РНК в крови.

Побочные действия препарата Виктрелис изучены в клиническом исследовании с участием 1500 пациентов. Наиболее распространенными нежелательными реакциями были анемия, бронхит, поражение щитовидной железы (гипотериоз). Кроме того, наблюдали нарушение липидного обмена, расстройства сна, внимания, памяти. Реже были выражены кашель, отдышка, стоматит, мышечные спазмы, боли в костях, снижение массы тела.

Индивидуальная реакция пациента на тройную терапию может различаться.

Исходя из экономических реалий, Тройную терапию следует назначать в первую очередь пациентам с рецидивом после предшествующей терапии или пациентам с компенсированным циррозом, не получавшим ранее лечения.

ТЕЛАПРЕВИР И ВИКТРЕЛИС – первые зарегистрированные препараты прямого противовирусного действия. Нам только предстоит на собственном опыте с пациентами из реальной жизни, а не специально подобранными для клинических испытаний, всесторонне изучить их клиническую эффективность, оценить частоту развития побочных эффектов, выработать тактику их коррекции.

Много лет назад такие же проблемы стояли перед нами, когда мы начинали лечение пегилированными препаратами интерферона и рибавирином. Теперь понятно, что побочные действия не являются критичными и ими можно управлять.

Появление таких препаратов, как ТЕЛАПРЕВИР И ВИКТРЕЛИС, может существенно изменить ситуацию с противовирусным лечения, значительно сократив сроки лечения и повысив его эффективность. Значительно большее число пациентов сможет надеяться на полное выздоровление

Обследование для назначения лечения гепатита С

  1. Полное обследование вируса гепатита С (генотип и вирусная нагрузка);
  2. Анализы на вирус гепатита В для того, чтобы сделать прививку, если позволят результаты анализов;
  3. Полное обследование печени: биохимические анализы, отражающие структурное и функциональное состояние печеночных клеток, УЗИ брюшной полости с допплерографией, оценка степени фиброза (Эластометрия, ФиброМакс, фибротест);
  4. Анализы для исключение противопоказаний для назначения терапии: клинический анализ крови, гормоны и УЗИ щитовидной железы, аутоиммунные антитела;
  5. Для пациентов старше 40 лет назначается обследование сердца, сосудов и дыхательной системы.

Обследование проводится в день обращения и занимает около 2-х часов. Ориентировочнпя стоимость обследования 25000 руб (может изменяться при наличии у Вас уже сделанных анализов либо при необходимости других анализов дополнительно к стандартному обследованию).

Запишитесь на бесплатную консультацию для назначения обследования.

Тройная терапия при хроническом гепатите C: реальные успехи

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: ингибиторы протеазы, тройная терапия, телапревир, боцепревир, устойчивый вирусологический ответ

Еще 10 лет назад хронический гепатит C считался заболеванием, трудно поддающимся лечению. Благодаря внедрению новых схем терапии частота устойчивого вирусологического ответа (УВО) значительно возросла. В частности, особую роль сыграл переход от монотерапии интерфероном-альфа к комбинированной терапии пегилированным интерфероном-альфа (ПЭГ-ИНФ-альфа) и рибавирином. Комбинация ПЭГ-ИНФ-альфа и рибавирина является стандартом противовирусной терапии (ПВТ) у пациентов с хроническим гепатитом C. Длительность терапии – 16–48 недель в зависимости от генотипа вируса. Эффективность в виде достижения УВО составляет в среднем 42–52% у пациентов с 1 генотипом вируса гепатита С (HCV) и 76–82% – у пациентов с 2 и 3 генотипами [1, 2]. К недостаткам ПВТ можно отнести недостаточную эффективность, особенно у пациентов с 1 генотипом, и длительный курс лечения (при 1 генотипе – 24–48 недель, при 2 и 3 генотипах – 16–24 недели).

В 2011 г. Агентство по контролю пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (United States Food and Drug Administration, FDA) и Европейское агентство лекарственных средств (European Medicines Agency, EMA) одобрили для клинического применения препараты прямого противовирусного действия – ингибиторы протеазы HCV – телапревир и боцепревир – для лечения хронического гепатита C у больных, инфицированных 1 генотипом HCV. Результаты рандомизированных клинических исследований (РКИ) показали, что у таких пациентов тройная терапия достоверно более эффективна по сравнению со стандартной ПВТ. Кроме того, тройная терапия – единственная альтернатива для пациентов с неэффективной предшествующей ПВТ.

Тройная терапия сложна как для пациента, так и для лечащего врача. От стандартной ПВТ тройную терапию отличают повышение эффективности лечения, сокращение сроков ПВТ, набор благоприятных предикторов УВО (до сегодняшнего дня продолжает уточняться), строгие правила отмены, при нарушении которых возникает риск развития резистентности к ингибиторам протеазы, риск лекарственных взаимодействий, дополнительные нежелательные явления.

Главное преимущество тройной терапии – повышение эффективности и сокращение сроков ПВТ при использовании принципа «терапия по ответу». Результаты множества опубликованных РКИ демонстрируют увеличение частоты УВО в группах пациентов, не получавших ранее лечения. Кроме того, частота УВО возрастала при неэффективности предшествующей терапии [2–5]. Основываясь на результатах РКИ II и III фазы применения боцепревира или телапревира в схемах тройной терапии, можно судить о достоверном повышении УВО как минимум на 20–25% (табл. 1).

В ряде исследований выявлена зависимость УВО от полиморфизма гена IL28В и обозначен круг пациентов с заведомо низкой вероятностью достижения УВО. Так, среди представителей европеоидной расы частота УВО составила 69, 33 и 27% в группах генотипов СС, СТ, ТТ соответственно, среди пациентов негроидной расы – 48, 15 и 13%. При анализе показателей пациентов, не получавших ранее лечения, выявлено существенное увеличение частоты УВО при тройной терапии в группах «неблагоприятного» варианта полиморфизма гена IL28В. В исследовании III фазы SPRINT-2 частота достижения УВО составила 80, 71 и 59% в группах генотипов СС, СТ и ТТ, по результатам исследования ADVANCE – 90, 71 и 73% у пациентов с генотипами СС, СТ, ТТ соответственно. Эти данные позволяют рекомендовать тройную терапию пациентам, ранее не получавшим лечения, в зависимости от наличия «неблагоприятного» варианта полиморфизма гена IL28В (табл. 2).

Данные исследований ADVANCE и SPRINT-2 демонстрируют снижение эффективности стандартной терапии по мере прогрессирования фиброза. Так, согласно результатам SPRINT-2, частота достижения УВО при стандартной терапии составила 38% [6], по данным ADVANCE – 49% при 0–2-й степени фиброза и 36% – при 3-й и 4-й степени. В то же время эффективность тройной терапии была существенно выше: у пациентов с выраженным фиброзом частота УВО при использовании боцепревира достигла 52% (рис. 1), телапревира – 66% (рис. 2). Несмотря на различия в схемах применения, группы тройной терапии сопоставимы по эффективности. Частота достижения УВО достоверно выше по сравнению с контрольной группой пациентов, получавших только ПЭГ-ИНФ-альфа и рибавирин.

Такая же закономерность прослеживается в группах с выраженным фиброзом у пациентов с неэффективной предшествующей ПВТ (нон-респондеры). Для обсуждения результатов исследований II и III фазы с применением препаратов боцепревир и телапревир нон-респондеров целесообразно разделить на три группы:

  • первая – рецидив: неопределяемая HCV PHK по окончании стандартной терапии, но обнаружение HCV PHK в период наблюдения;
  • вторая – частичный вирусологический ответ: при снижении виремии на 2 log10 и более в течение 12 недель терапии, но при этом неопределяемый уровень HCV PHK не достигнут;
  • третья – нулевой ответ: при снижении HCV PHK менее 2 log10 к 12-й неделе терапии.
Ознакомьтесь так же:  Чем мазать рубцы после ветрянки ребенку

В исследовании RESPOND-2 (рис. 3) продемонстрировано влияние исходной стадии фиброза на достижение УВО при двойной терапии. В группе сравнения (при двойной терапии) частота достижения УВО составила 13–23% в зависимости от варианта вирусологического ответа, при тройной терапии – 68% [7].

При анализе результатов исследования REALIZE (телапревир применяли в комбинации с ПЭГ-ИНФ-альфа и рибавирином) выявлена та же закономерность. Эффективность тройной терапии у больных с рецидивом при фиброзе 0–2-й, 3-й и 4-й степени составила 86, 85 и 84% соответственно. Меньшая эффективность отмечена в группах больных с частичным и нулевым ответом. Кроме того, при сравнении эффективности стандартной и тройной терапии установлена достоверная разница в частоте УВО у больных с частичным и нулевым ответом (рис. 4).

Важным теоретическим и практическим достижением стандартной терапии является обоснование принципа «терапии по ответу», что позволяет оптимизировать курс лечения, делая его более персонализированным и экономически выгодным. В РКИ II и III фазы тройной терапии также доказана возможность применения принципа «терапия по ответу», в результате чего у пациентов без цирроза печени появилась возможность не только увеличить частоту УВО, но и сократить курс лечения [8], что кроме всего прочего означает снижение и медикаментозной, и финансовой нагрузки на пациента.

В исследованиях PROVE-1
и PROVE-2 с применением телапревира продемонстрированы результаты в отношении достижения УВО в группах сокращенного курса на основе «терапии по ответу». Частота УВО в исследовании PROVE-1 достигла 67% в группе ПВТ в течение 48 недель и 61% в группе «терапии по ответу» в течение 24 недель (рис. 5). В исследовании PROVE-2 частота УВО составила 69 и 60% соответственно (рис. 6).

В исследовании III фазы SPRINT-2 показано, что эффективность «терапии по ответу» с боцепревиром при возможности сокращения курса лечения не уступала эффективности полного курса ПВТ. Результаты РКИ III фазы демонстрируют более высокую частоту УВО по сравнению со II фазой. Скорее всего это объясняется эффективной коррекцией нежелательных явлений [9, 10, 11].

Результаты РКИ позволили составить четкие алгоритмы ведения пациентов при тройной терапии в зависимости от категории больных, наличия цирроза, вирусологического ответа.

Для терапии боцепревиром обязательным условием является наличие вводной фазы (вводного периода). В связи с этим важно отметить несколько моментов.

Основная задача вводного периода – наметить группу пациентов, у которых стандартная ПВТ прогностически малоэффективна и которым требуется тройная терапия. Это позволит избежать необоснованных затрат на лечение и необязательной медикаментозной нагрузки в случае продолжения двойной терапии. Таким образом, можно говорить об использовании динамики снижения уровня HCV PHK после вводной фазы в качестве критерия прогнозирования достижения УВО и для решения вопроса о тактике дальнейшего лечения (рис. 7 и 8).

При изменении вирусной нагрузки менее чем на 2 log10 (а тем более – менее чем на 1 log10) можно говорить о низкой чувствительности пациента к ПЭГ-ИНФ-альфа, что дает основания для продолжения ПВТ только в виде тройной терапии.

Вводный период позволяет оценить переносимость стандартной терапии, темпы развития анемии, несколько снизить агрессивность развития последней. Так, по результатам РКИ [12] отсутствие вводной фазы можно считать предиктором и фактором риска развития тяжелой анемии, а также анемии, требующей проведения гемотрансфузии.

Результаты исследований RESPOND-2 и PROVE-2 продемонстрировали, что вводный период при отсутствии снижения виремии можно использовать как ранний предиктор развития мутантных штаммов HCV, резистентных к проводимой терапии. В этом случае своевременная отмена ПВТ позволит избежать развития лекарственной резистентности.

Перечислим схемы лечения с применением боцепревира в зависимости от категории пациентов.

Для пациентов, ранее не получавших лечения, по окончании 4 недель вводного периода дополнительно назначается боцепревир строго в сочетании со стандартной терапией ПЭГ-ИНФ-альфа и рибавирином:

  • при отсутствии HCV PHK на 8-й и 24-й неделе терапии ее длительность составляет 28 недель;
  • при наличии HCV PHK на 8-й неделе терапии и отсутствии на 24-й неделе тройная терапия продолжается 32 недели с последующим применением стандартной терапии ПЭГ-ИНФ-альфа и рибавирином в течение 12 недель.

Для нон-респондеров предусмотрен следующий алгоритм:

  • при отсутствии HCV PHK после 8-й и 24-й недели для пациентов с рецидивом и частичным вирусологическим ответом продолжительность терапии составляет 32 недели;
  • при наличии HCV PHK после 8 недель терапии и отсутствии после 24 недель тройная терапия продолжается 32 недели с последующим применением стандартной терапии ПЭГ-ИНФ-альфа и рибавирином в течение 12 недель.

Для пациентов с циррозом печени длительность тройной терапии всегда составляет 48 недель (табл. 3).

РКИ с применением телапревира показали отсутствие достоверной разницы в достижении УВО у пациентов при наличии и отсутствии вводной фазы [13], что послужило поводом для одобрения телапревира к использованию в клинической практике без вводной фазы.

У пациентов, ранее не получавших лечения, телапревир назначается с первого дня терапии строго в сочетании со стандартной терапией ПЭГ-ИНФ-альфа и рибавирином длительностью 12 недель:

  • при отсутствии виремии, HCV PHK(-), после 4-й и 12-й недели длительность терапии составляет 24 недели;
  • при обнаружении вируса, HCV РНК(+), после 4-й или 12-й недели – 48 недель.

Для нон-респондеров (рецидив, частичный вирусологический ответ, нулевой ответ), как и для пациентов с циррозом печени, возможен единственный вариант назначения тройной терапии с телапревиром – 12 недель, общая продолжительность ПВТ – 48 недель (табл. 4).

Важный момент: при проведении тройной терапии необходимо строго соблюдать правила отмены. Неэффективная тройная ПВТ с применением боцепревира должна быть вовремя остановлена, чтобы предотвратить формирование боцепревир-резистентных штаммов HCV. Если на 12-й неделе ПВТ (то есть на 8-й неделе тройной терапии) уровень HCV PHK составляет более 100 МЕ/мл или на 24-й неделе ПВТ (то есть на 20-й неделе тройной терапии) не достигнута авиремия, лечение должно быть остановлено.

Что касается телапревира, лечение должно быть прекращено, если уровень HCV PHK превышает 1000 МЕ/мл после 4-й и/или 12-й недели тройной терапии, и при определяемом количестве HCV PHK на 24-й неделе ПВТ (табл. 5) [14].

Эти правила основаны на данных доказательной медицины, полученных в ходе многоцентровых РКИ. Наличие HCV PHK в указанных выше титрах свидетельствует о неэффективной ПВТ, продолжение которой не обосновано ни клинически, ни экономически. Кроме того, продолжение терапии может стать причиной возникновения резистентных штаммов, что показано в РКИ II и III фазы в группах с рецидивом и отсутствием вирусологического ответа.

К особенностям тройной терапии можно отнести риск развития нежелательных явлений, не характерных для стандартной ПВТ. К сожалению, в РКИ тройная терапия показала множество нежелательных явлений, которые, вероятно, впоследствии станут ограничивать применение ингибиторов протеазы I поколения.

Исходя из изложенного можно сделать следующие выводы:

1. Новые препараты для лечения хронического гепатита C – ингибиторы сериновой протеазы (боцепревир, телапревир) послужили основой для создания схем тройной терапии. Эффективность лечения у пациентов с 1 генотипом HCV заметно возросла.

2. Применение принципа «терапия по ответу» максимально обеспечивает индивидуальный подход при проведении ПВТ, что позволяет сократить длительность лечения, снизить медикаментозную нагрузку и экономические расходы.

3. Максимальная эффективность лечения достигается при использовании дифференцированного подхода к выполнению всех режимов ПВТ в зависимости от исходных данных пациента, при наличии знаний и навыков по диагностике и коррекции нежелательных явлений и соблюдении правил отмены тройной терапии.

«Тройная терапия» хронического вирусного гепатита С у пациентов с генотипом lb

Опубликовано в журнале:
«Врач», 2006, №7, С. 53-57

М. Г. Романцов, Т. В. Сологуб, Н. Н. Гуренкова, С. Н. Коваленко, А. А. Шульдяков, А. Л. Коваленко
Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И. И. Мечникова; Саратовский государственный медицинский университет

По данным Всемирной организации здравоохранения, более 1/3 населения мира инфицировано различными вирусами гепатитов, и сейчас 5% из них являются носителями этой инфекции [21]. Повышение эффективности лечения больных с HCV-инфекцией остается сложной и далекой от своего решения проблемой. Несмотря на накопленный опыт в лечении вирусных гепатитов, окончательно не найдены оптимальные режимы дозирования лекарственных препаратов и длительность их применения. Основная цель лечения больных состоит в элиминации HCV, нормализации цитолиза с предотвращением прогрессирования поражения печени [2, 3, 5].

На сегодняшний день «золотым стандартом» [9, 12, 17] лечения считается терапия с применением интерферона и рибавирина. По данным специалистов Кокрановской группы по изучению заболеваний печени, анализ 72 протоколов клинических исследований (9991 пациент) с применением «золотого стандарта» выявил гистологический и вирусологический ответ у 40% больных. При этом отмечалось, что пациенты с 1в генотипом с высокой «вирусной нагрузкой» и фиброзом печени на стандартную терапию практически не отвечают [9, 18, 20].

Применение в лечении ХВГС «золотого стандарта» сопровождается множеством нежелательных реакций (гематологического, дерматологического, гастроэнтерологического типов), возникающих на фоне терапии, негативно сказываясь на качестве жизни пациентов [7, 9, 12].

В ряде стран мира с целью повышения эффективности лечения ХВГС рекомендовано применение пегилированных интерферонов в комбинации с рибавирином [1, 10].Однако значительные экономические затраты, связанные с лечением, высокая частота развития нежелательных побочных реакций от терапии снижают приверженность пациентов к лечению. В этой связи понятен интерес исследователей, направленный не только на повышение эффективности противовирусной терапии, но и на снижение частоты развития нежелательных явлений, возникающих на фоне лечения [11,13, 15].

Другим направлением усовершенствования терапии больных ХВГС у больных, не отвечающих на стандартную терапию, является применение интерферона и рибавирина в комбинации с третьим препаратом, в частности с амантадином или иммуномодулятором. Применение «тройной терапии» у больных ХВГС (интерферон—рибавирин—амантадин) с lb генотипом обеспечивает ранний вирусологический ответ только в 12-34% случаев, с сохранением устойчивого вирусологического ответа у 10-15% больных [6, 16, 19].

Применение у больных, не ответивших на терапию интерфероном и рибавирином, дополнительного иммуномодулятора усиливает терапевтический эффект (снижение в 6-8 раз цитолиза и активности TNF) [14].

Ознакомьтесь так же:  Простуда как реакция на беременность

Целью настоящего исследования исследования явилась оценка эффективности комбинированной «тройной» терапии больных ХВГС, имеющих lb генотип, не ответивших ранее на стандартную терапию интерфероном (реафероном) и рибавирином в течение первых 12 недель.

Материалы и методы исследования

В ходе скрининга отобрано 78 больных с верифицированным диагнозом «хронического вирусного гепатита С» (в фазе репликации) с lb генотипом HCV. Перерыв от окончания ранее полученной стандартной терапии составлял от трех до шести месяцев. Пациенты были лицами мужского пола в возрасте от 18 до 50 лет, их средний возраст составил 32,6 ± 11,5 года. Несмотря на то что у 15 пациентов длительность инфицирования HCV превышала 5 лет, признаков цирроза печени не было выявлено ни у одного из обследованных.

На момент обследования никто из пациентов активно не употреблял наркотические препараты, хотя в прошлом 8 человек употребляли наркотики в инъекционной форме. Признаков хронического алкоголизма не выявлено. Тяжелой сопутствующей патологии не отмечено, но у 11 больных выявлен хронический холецистопанкреатит, у 9 пациентов — хронический гастродуоденит и еще у 12 больных установлена дискинезия желчевыводящих путей.

Включение пациентов в исследование производилось после тщательного клинико-инструментального обследования (с обязательным обследованием функции щитовидной железы), в сыворотке крови которых не обнаруживались маркеры других вирусных гепатитов. У всех наблюдаемых больных качественным методом PCR определялась РНК HCV. Молекулярно-биологическое исследование подтвердило наличие у пациентов lb генотипа вируса, а стартовый уровень цитолиза (АлАт) превышал уровень нормы не более чем в 2-2,5 раза.

Больные рандомизированно (с применением «метода конвертов») разделены на 2 группы (по 39 человек): однородные по полу, возрасту, наличию сопутствующих заболеваний и активности патологического процесса.

Больные 1 -й группы получали реаферон (в дозе 3 млн ME внутримышечно в течение 48 недель, 3 раза в неделю), синтетический аналог нуклеозидов верорибавирин (в дозе от 600 до 1000 мг/сутки в зависимости от массы тела) и дополнительно иммуномодулятор полиоксидоний (по 6 мг внутримышечно один раз в неделю в течение 48 недель). Больным 2-й группы также назначался реаферон (в дозе 3 млн ME внутримышечно в течение 48 недель, 3 раза в неделю), синтетический аналог нуклеозидов — верорибавирин (в дозе от 600 до 1000 мг/сутки в зависимости от массы тела) и дополнительно иммуномодулятор циклоферон (12,5% раствор по 4 мл внутримышечно на 1, 2, 4, 6, 8-й дни, а далее один раз в три дня, в один день с введением реаферона) в течение 48 недель.

Первичную оценку эффективности лечения с применением «тройных» схем у больных, ранее не ответивших на терапию, проводили через 12 недель лечения. При наличии у пациентов «биохимического» ответа на терапию — снижение показателей АлАт в два и более раз лечение по разработанным схемам продолжали до 48 недель. При отсутствии первичного биохимического ответа в первые три месяца терапии больного исключали из исследования.

В процессе лечения проводили ежемесячный мониторинг с определением характера изменения биохимических показателей и переносимости терапии, а к концу 3, 6, 9 и 12-го месяцев осуществляли вирусологический контроль методом качественной ПЦР.

Сравнительную эффективность терапии проводили спустя 72 недели (от начала лечения) при диспансерном наблюдении: оценивался вирусологический ответ (отсутствие HCV, определяемое методом PCR). Результаты полученных исследований представлены в таблицах 1-6.

Результаты и обсуждение

Клиническая симптоматика у наблюдаемых больных соответствовала течению заболевания (табл. 1), большинство больных активно предъявляли жалобы на немотивированную слабость, снижение аппетита), периодически возникающую тошноту (56 и 36% соответственно).

Таблица 1. Частота выявления основных клинических симптомов

Тройная терапия в борьбе с вирусным гепатитом С: достижения и перспективы

До открытия конференции нам удалось пообщаться с ее ор­ганизаторами — Ильдаром Сей­тьягьяевым , генеральным директором компании «МСД Украина», и гос­подином Альфонсо Масуччи (Alfonso Masucci), исполнительным директором компании, руководителем департамента глобального маркетинга в области вирусных гепатитов и ВИЧ (США).

— Прежде всего, хотелось бы отметить, что наша компания уже более 20 лет является инновационным лидером в области разработки препаратов для лечения ВГС. Мы подтверждаем, и намерены это делать в будущем, свою готовность инвестировать в данное направление. Сегодня мы с гордостью представляем новый, революционный, препарат для лечения ВГС генотипа 1, — ингибитор протеазы вируса Вик­трелис (боцепревир). Уверен, что его появление в арсенале средств терапии ВГС существенно изменит баланс сил в этой борьбе в пользу пациента.

— Деятельность нашей компании сфокусирована на таких актуальных проблемах медицины, как заболевания сердечно-­сосудистой системы, сахарный диабет, бронхиальная астма, болезнь Альц­геймера, ревматоидный артрит, ВИЧ, а также разработка вакцин. Что же касается производства препаратов для лечения ВГС, то, действительно, мы прошли долгий и успешный путь в этом направлении. Наша цель — поддерживать лидерство в изучении проблемы ВГС и обеспечении пациентов необходимым лечением. Для этого мы сфокусировали свои действия на расширении препаратов нашего портфолио, проведении соответствующих клинических испытаний, разработке комбинированных препаратов для приема внутрь, поддержке партнерских отношений с научным сообществом, повышении доступа к лечению ВГС во всем мире посредством диалога с врачами, пациентами, частными и государственными организациями.

Научно-практическую часть конференции открыла профессор О льга Голубовская , заведующая кафедрой инфекционных болезней Национального медицинского уни­верситета имени А.А. Богомольца (Киев), главный внештатный специалист Министерства здравоохранения Украины по специальности «Инфекционные болезни», представив доклад о современном состоянии проблемы ВГС в Украине и в мире. На сегодняшний день вирусом гепатита С инфицировано до 1 млрд (2–15%) населения земного шара (в Украине — 3%). Данное заболевание относят к инфекциям с медленным течением и высоким (80–85%) хрониогенным потенциалом. Велика вероятность формирования на его фоне хронического гепатита, цирроза печени, гепатоцеллюлярной карциномы. По данным клиники инфекционных болезней Национального медицинского университета имени А.А. Богомольца, в >60% случаев ВГС выявляют уже в стадии декомпенсации.

Украина, где регистрацию больных хроническим ВГ начали проводить лишь несколько лет назад (в соответствии с приказом Министерства здравоохранения Украины от 02.06.2009 г. № 378 «Про затвердження форм звітності з інфекційних і паразитарних захворювань, щеплень проти окремих інфекційних хвороб та інструкцій щодо їх заповнення»), является одной из немногих стран СНГ, которые на сегодняшний день не имеют утвержденных стандартов терапии данного заболевания. Доступность лечения в Украине по-прежнему крайне ограничена, сохраняется недостаточная осведомленность населения и неоднозначное отношение медицинских работников к проблеме. Изменение сложившейся ситуации видится в создании комплексной национальной программы борьбы с ВГ, реестра больных, организации и развитии высокоспециализированных центров для оказания им необходимой лечебно-консультативной и методической помощи.

В последнее десятилетие в лечении хронического ВГС, считавшегося до недавнего времени неизлечимым, достигнут значительный успех. Так, появилась возможность полного излечения пациентов и стойкого подавления активности заболевания. С этой целью Европейской ассоциацией по изучению печени (European Association for the Study of the Liver — EASL) и Американской ассоциацией по изучению болезней печени (American Association for the Study of Liver Diseases — AASLD) разработаны четкие правила и алгоритмы обследования и лечения больных ВГС.

Определение тонкой биологической структуры вируса гепатита С позволило выделить ряд белков-мишеней, принимающих непосредственное участие в механизмах репликации вируса. Установлено, что ключевую роль в репликационном цикле вируса гепатита C играет сериновая протеаза NS3/4A. Последняя (вследствие множества осуществляемых ею функций) является привлекательной мишенью в терапии ВГС. В настоящее время наиболее изучены с точки зрения токсичности, переносимости и клинической эффективности ингибиторы протеазы боцепревир и телапревир. Поскольку монотерапия этими препаратами (ввиду быстрого развития лекарственной резистентности к штаммам вируса гепатита С) абсолютно недостаточна и даже невозможна, ингибиторы протеазы показаны к применению в комбинации с пегинтерфероном α и рибавирином (Никитин И.Г. (ред.), 2011).

С современными принципами терапии хроничес­кого ВГС ознакомил присутствующих Чем Калайчи (Cem Kalayci), профессор отделения гастроэнтерологии Больницы «Флоренс Найтингейл Кадыкёй», Стамбул (Турция). Он сообщил, что, в соответствии с данными AASLD, оптимальным у пациентов с хроническим ВГС генотипа 1 является применение боцепревира или телапревира в комбинации с пегинтерфероном α и рибавирином (тройная терапия) (класс I, уровень доказательности А). Отдельное от пегинтерферона α и рибавирина применение боцепревира или телапревира не показано (класс I, уровень доказательности А) (Ghany M.G. et al., 2011). Стандартом противовирусного лечения пациентов с хроническим ВГС генотипа 2 и 3 остается терапия пегинтерфероном α и рибавирином (двойная терапия).

Рекомендации AASLD по ведению пациентов с хроническим ВГС генотипа 1, основаны на результатах исследований эффективности ингибиторов протеазы в составе тройной терапии как у пациентов, ранее не получавших лечение (Jacobson I.M. et al., 2011b; Poordad F. et al., 2011b; Sherman K.E. et al., 2011), так и с неудачей предшествующей терапии (Bacon B.R. et al., 2011; Zeuzem S. et al., 2011). Ч. Калайчи ознакомил присутствующих с некоторыми из них.

В соответствии с дизайном исследования SPRINT-2, наивные взрослые пациенты с хроническим ВГС генотипа 1 получали вводную терапию пегинтерфероном α и рибавирином в течение 4 нед, после чего были распределены на группы:

  • 1-я группа — пегинтерферон α и рибавирин в течение 44 нед;
  • 2-я группа — терапия в зависимости от достижения вирусологического ответа: при быстром ответе (неопределяемой РНК вируса гепатита С в период 8–24 нед) — боцепревир, пегинтерферон α и рибавирин в течение 24 нед; при медленном ответе (определяемой РНК вируса гепатита С на 8-й, но не­определяемой на 24-й неделях) — боцепревир, пегинтерферон α и рибавирин в течение 24 нед, затем пегинтерферон α и рибавирин в течение 20 нед;
  • 3-я группа — боцепревир, пег­интерферон α и рибавирин в течение 44 нед.

Согласно полученным данным, тройная терапия в наибольшей степени способствовала достижению устойчивого вирусологического ответа (УВО) у испытуемых. Так, у представителей европеоидной расы этот показатель составил 41, 67 и 69% (p

Комментарии

Нет комментариев к этому материалу. Прокомментируйте первым

About the Author: admin