Поддерживающая терапия при туберкулезе

Вопросы выявления, диагностики и лечения туберкулеза. Часть 6

Модуль для обучения среднего медицинского персонала лечебно-профилактических учреждений

По материалам ВОЗ

Категории лечения

Таблица 3. Категории лечения

¨ Впервые выявленные больные туберкулезом легких с положительным мазком мокроты

¨ Впервые выявленные больные туберкулезом легких с отрицательным мазком мокроты, но с распространенными формами заболевания (S>10 см 2 )

¨ Впервые выявленные больные с тяжелыми формами внелегочного туберкулеза

¨ Любые случаи туберкулеза, регистрируемые для повторного лечения (лечившиеся ранее более одного месяца):

— лечение после перерыва;

¨ Больные с впервые выявленным ограниченным туберкулезом легких с отрицательным мазком мокроты

¨ Больные с впервые выявленным внелегочным туберкулезом (за исключением описанных в Кат.1)

В целях регистрации и в зависимости от локализации, распространенности заболевания, от результатов предыдущего лечения противотуберкулезными препаратами и результатов исследования мокроты, пациенты разделены на 3 категории лечения: категории 1, 2 и 3. В табл. 3 приведено описание категорий согласно рекомендациям ВОЗ.

Режимы лечения

Основными противотуберкулезными препаратами (ПТП 1-го ряда) являются:

  • изониазид (Н);
  • рифампицин (R);
  • пиразинамид(Z);
  • этамбутол (Е);
  • стрептомицин (S).

Все случаи туберкулеза по ДОТС получают лечение только препаратами 1-го ряда.

Каждый противотуберкулезный препарат имеет сокращенное буквенное название. Схема лечения состоит из двух фаз — интенсивной и поддерживающей. Цифра перед описанием фазы указывает на продолжительность этой фазы в месяцах. Нижний индекс после буквы указывает на то, сколько раз в течение недели больной должен принимать данный препарат. Если после буквы нет нижнего индекса, это означает, что больному необходимо принимать данное лекарство ежедневно. Альтернативный препарат (или препараты) обозначается буквой в скобках.

После определения категории больным назначается стандартный режим лечения. Ниже приведены режимы лечения больных туберкулезом согласно рекомендациям ВОЗ.

Режим лечения больных категории 1

♦ Впервые выявленные больные туберкулезом легких с положительным мазком мокроты

♦ Впервые выявленные больные туберкулезом легких с отрицательным мазком мокроты, но с распространенными формами заболевания (S>10 см 2 )

♦ Впервые выявленные больные с тяжелыми формами внелегочного туберкулеза

Режим лечения

2(3)НRZЕ (S) — 60 (90) доз

Поддерживающая фаза лечения — 4 (7) мес.

4(7)НR- 120 (210) доз или 4(7)Н3R3— 54 (93) дозы или 6НЕ — 180 доз

Интенсивная фаза продолжается не менее 2 месяцев, и за этот срок пациент должен принять не менее 60 суточных доз. Если несколько доз пропущено, лечение в интенсивной фазе продолжается, пока больной не получит все 60 доз. Интенсивная фаза лечения продлевается на 1 месяц (30 суточных доз) при сохранении положительного мазка мокроты в конце 2-го месяца лечения.

К концу интенсивной фазы у большинства больных мазок мокроты становится отрицательным. В этом случае приступают к поддерживающей фазе лечения. Если после 2 месяцев лечения (3 месяцев, если интенсивная фаза продлевалась на 1 месяц) мазок мокроты отрицательный, начинают поддерживающую фазу.

В течение 4 (7) месяцев поддерживающей фазы лечения назначают 2 основных препарата: изониазид и рифампицин (4НR) как ежедневно, так и в интермитирую- щем режиме — 3 раза в неделю (4Н3R3). В случае назначения интермитирующего приема дозы изониазида должны быть увеличены, а рифампицина — не изменены. Альтернативным режимом в поддерживающей фазе является ежедневный прием изониазида и этамбутола (6НЕ) в течение 6 месяцев.

Согласно приказу МЗУ от 24.05.2006. № 318 «Про затвердження Протоколу по впровадженню ДОТС-стратегії в Україні» тяжелым больным с распространенными формами (более 1 доли) деструктивного туберкулеза легких с большими (4 см и более) или множественными полостями распада, с казеозной пневмонией, генерализованным туберкулезом назначают 5-компонентный режим (ИФ: 2НRZЕS + 1НRZЕ; ПФ: 3НRЕ+2НR или 3НR1+2НR).

Режим лечения больных категории 2

Режим лечения в интенсивной фазе для пациентов категории 2: 2HRZES+1(2)HRZE. Пять противотуберкулезных препаратов — изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол, стрептомицин — назначаются на 2 месяца. Через 2 месяца (60 суточных доз) стрептомицин отменяют, и терапия продолжается четырьмя препаратами (HRZE) в течение еще 1 месяца.

Общая длительность интенсивной фазы лечения — 3 месяца; за этот срок пациент должен получить 90 суточных доз лекарственных препаратов. При сохранении положительного мазка в конце 3-го месяца лечения интенсивная фаза продлевается на 1 месяц (30 суточных доз).

В конце интенсивной фазы лечения у большинства пациентов происходит негативация мазка. Если после 3 месяцев лечения (4 месяцев, если интенсивная фаза продлевалась на 1 месяц) мазок мокроты отрицательный, начинают поддерживающую фазу лечения в течение 5 месяцев изониазидом, рифампицином, этамбутолом, ежедневно (5НЯЕ) или в интермиттирующем режиме (5Н3Я3Е3) * . Общая продолжительность терапии — 8 (9) месяцев.

* Согласно приказу МЗУ от 9.06.2006. № 385 «Про затвердження Інструкцій щодо надання допомоги хворим на туберкульоз» интермиттирующий режим в ПФ по 2 категории исключен

Современные режимы химиотерапии туберкулеза легких, вызванного лекарственно-чувствительными и лекарственно-резистентными микобактериями

Для цитирования: Мишин В.Ю. Современные режимы химиотерапии туберкулеза легких, вызванного лекарственно-чувствительными и лекарственно-резистентными микобактериями // РМЖ. 2003. №21. С. 1163

МГМСУ имени Н.А. Семашко

Х имиотерапия заняла основное место в лечении больных туберкулезом. В России и мире накоплен большой опыт применения противотуберкулезных препаратов, который позволил разработать основные принципы комбинированной химиотерапии больных туберкулезом [1,6,7,8,10].

В отечественной фтизиатрии, на протяжении всего более чем 50–летнего периода применения противотуберкулезных препаратов, осуществлялся клинический подход к оценке эффективности химиотерапии, где всегда ставилась основная задача – добиться не только прекращения бактериовыделения, но и полной ликвидации клинических проявлений болезни, стойкого заживления туберкулезных изменений в пораженном органе, а также максимального восстановления нарушенных функций организма [7,8,9]. Это подчеркивается в Концепции Национальной Российской программы борьбы с туберкулезом, где комбинированная этиотропная химиотерапия является основным компонентом лечения туберкулеза, когда применяются одновременно в течение достаточно длительного времени несколько противотуберкулезных препаратов [5,12].

Терапевтический эффект химиотерапии обусловлен антибактериальным действием противотуберкулезных препаратов и направлен на подавление размножения микобактерий туберкулеза (бактериостатический эффект) или их уничтожения (бактерицидный эффект) в организме больного. Только при подавлении размножения микобактерий туберкулеза или их уничтожении возможен запуск адаптационных механизмов, направленных на активацию репаративных процессов и создание в организме больного условий для полного клинического излечения [7,8,9].

Клиническая эффективность противотуберкулезных препаратов определяется многими факторами, среди которых главными являются:

  • массивность самой микобактериальной популяции;
  • чувствительность или резистентность находящихся в ней микобактерий к применяемым препаратам;
  • способность отдельных особей к быстрому размножению;
  • уровень создаваемой бактериостатической концентрации;
  • степени проникновения препаратов в участки поражения и активности в них;
  • способности препаратов действовать на вне– и внутриклеточные (фагоцитированные) микробы;
  • переносимость больными лекарств.

Основные противотуберкулезные препараты: изониазид (H), рифампицин (R), пиразинамид (Z), этамбутол (E) и стрептомицин (S) являются высокоэффективными в отношении микобактерий, чувствительных ко всем противотуберкулезным препаратам. Следует отметить, что только в России имеются альтернативные изониазиду препараты, такие как феназид, фтивазид и метазид, которые вызывают меньше побочных эффектов [2,7,8,9].

Намного сложнее стоит вопрос о проведении этиотропного лечения у больных лекарственноустойчивым туберкулезом легких, когда наиболее важным и определяющим клиническим эффектом химиотерапии является частота и характер лекарственной резистентности микобактерий туберкулеза.

По существующей классификации ВОЗ [6] микобактерии туберкулеза могут быть:

  • монорезистентными к одному противотуберкулезному препарату;
  • полирезистентными к двум и более противотуберкулезным препаратам, но не к сочетанию изониазида и рифампицина;
  • множественно резистентными, как минимум, к сочетанию изониазида и рифампицина.

Особенно тяжело протекают специфические поражения легких у больных с множественной лекарственной резистентностью микобактерий туберкулеза [2,9,11].

Основной фактор риска развития лекарственной резистентности микобактерий туберкулеза – это неэффективное предыдущее лечение, особенно прерванное и не законченное. В этом плане основная задача в предупреждении развития лекарственной резистентности микобактерий – это правильное лечение впервые выявленных больных туберкулезом с применением современных научно–обоснованных и доказательных режимов химиотерапии.

При лечении лекарственно–устойчивого туберкулеза легких используются резервные противотуберкулезные препараты: канамицин (K), амикацин (A), капреомицин (Cap), циклосерин (Cs), этионамид (Et), протионамид (Pt), фторхинолоны (Fq), парааминосалициловая кислота – ПАСК (PAS) и рифабутин (Rfb).

С точки зрения эффективности химиотерапии необходимо представлять, что в очаге активного специфического воспаления могут быть четыре популяции микобактерий туберкулеза, различные по локализации (вне– или внутриклеточно расположенные), лекарственной резистентности и активности метаболизма. Метаболическая активность велика у внеклеточно расположенных микобактерий в стенке каверны или казеозных массах, меньше у внеклеточных – в макрофагах и очень низка у персистирующих бактерий.

При прогрессирующем и остро прогрессирующем туберкулезе (инфильтративный, милиарный, диссеминированный фиброзно–кавернозный и казеозная пневмония) имеет место интенсивное размножение микобактерий в организме больного, их выход в ткани пораженного органа, распространение гематогенным, лимфогенным и бронхогенным путем, в результате чего появляются участки воспаления, развивается казеозный некроз. Большинство микобактерий в этот период находится внеклеточно, а та часть микобактериальной популяции, которая оказалась фагоцитированной макрофагами, вследствие интенсивного разрушения фагоцитов вновь оказывается расположенной внеклеточно. Следовательно, внутриклеточная локализация микобактерий на этом этапе является сравнительно кратковременным периодом в процессе жизнедеятельности размножающейся микобактериальной популяции.

В плане проведения эффективной химиотерапии важное клиническое значение имеет лекарственная резистентность микобактерий туберкулеза. В большой и активно размножающейся бактериальной популяции всегда имеется небольшое количество диких мутантов, резистентных к противотуберкулезным препаратам в соотношении 1 мутант резистентный к изониазиду или стрептомицину на миллион, 1 – к рифампицину на 100 миллионов и 1 – к этамбутолу на 100 тысяч чувствительных микобактерий туберкулеза (МБТ). С учетом того, что в каверне диаметром 2 см находится 100 миллионов МБТ, там имеются мутанты ко всем противотуберкулезным препаратам [2,9,11].

При проведении правильной и адекватной химиотерапии эти мутанты практического значения не имеют. Но в результате неправильного лечения, когда назначаются неадекватные режимы химиотерапии и сочетания противотуберкулезных препаратов, не оптимальные дозы при расчете в мг на 1 кг массы тела больного и разделения суточной дозы лекарств на 2–3 приема, изменяется соотношение между количеством резистентных и устойчивых микобактерий. В этих условиях происходит размножение главным образом лекарственно–резистентных микробов – эта часть бактериальной популяции увеличивается.

По мере затихания туберкулезного воспаления, при химиотерапии, величина микобактериальной популяции уменьшается вследствие разрушения микобактерий. В клинических условиях эта динамика популяции проявляется в уменьшении количества выделяемых больным микобактерий туберкулеза в мокроте, а затем и прекращении бактериовыделения.

В условиях продолжающейся химиотерапии, ведущей к уменьшению микобактериальной популяции и подавлению размножения микобактерий туберкулеза, в организме больного сохраняется часть микобактерий, которые находятся в состоянии персистирования. Персистирующие микобактерии нередко выявляются только при микроскопическом исследовании, т.к. при посеве на питательные среды они не дают роста. Такие микобактерии называют «спящими» или «дремлющими», иногда – «убитыми». В качестве одного из вариантов персистирования микобактерий возможна их трансформация в L–формы, ультрамелкие и фильтрующиеся формы. На этом этапе, когда интенсивное размножение микобактериальной популяции сменяется состоянием персистирования оставшейся ее части, микобактерии нередко находятся главным образом внутриклеточно (внутри фагоцитов) [9].

Изониазид, рифампицин, этионамид, этамбутол, циклосерин и фторхинолоны обладают более или менее одинаковой активностью в отношении внутри– и внеклеточно расположенных микобактерий туберкулеза. Аминогликозиды и капреомицин обладают значительно меньшей бактериостатической активностью на внутриклеточно расположенные микобактерии. Пиразинамид при относительно небольшой бактериостатической активности усиливает действие изониазида, рифампицина, этамбутола и других препаратов, очень хорошо проникает внутрь клеток и обладает выраженной активностью в кислой среде казеоза.

Одновременное назначение нескольких противотуберкулезных препаратов (не менее 4–х) позволяет завершить курс лечения до появления лекарственной резистентности микобактерий или же преодолеть начальную резистентность их к одному и двум препаратам.

В связи с различным состоянием микобактериальной популяции на разных этапах болезни научно–обоснованным является деление химиотерапии туберкулеза на 2 периода или фазы лечения [1,5,9,11].

Начальная (или интенсивная) фаза лечения направлена на подавление быстро размножающейся и активно метаболизирующей микобактериальной популяции и содержащихся в ней лекарственно резистентных мутантов, уменьшение ее количества и предотвращение развития вторичной резистентности.

Для лечения туберкулеза, вызванного лекарственно чувствительными микобактериями, применяются 4 противотуберкулезных препарата: изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол или стрептомицин в течение 2–х месяцев и затем 2 препарата – изониазид и рифампицин в течение 4–х месяцев.

Изониазид, рифампицин и пиразинамид составляют ядро комбинации при воздействии на чувствительные микобактерии туберкулеза. При этом необходимо подчеркнуть, что изониазид и рифампицин, одинаково эффективно воздействуют на все популяции микобактерий, находящиеся в очаге туберкулезного воспаления. В то же время изониазид бактерицидно воздействует на всех чувствительных к обоим препаратам микобактерий и убивает рифампицин–резистентных возбудителей. В то время как рифампицин также убивает микобактерии, чувствительные к двум этим препаратам, и, что особенно важно, бактерицидно воздействует на изониазид–резистентные микобактерии. Рифампицин эффективно воздействует на персистирующие микобактерии, если они начинают «просыпаться» и усиливать свою метаболическую активность. В этих случаях рифампицин более эффективен, чем изониазид. Присоединение пиразинамида и этамбутола к комбинации изониазида и рифампицина создает условия усиления воздействия их на возбудителя и препятствует формированию резистентности микобактерий.

В случаях лекарственно-устойчивого туберкулеза возникает вопрос использования резервных противотуберкулезных препаратов, комбинации которых и длительность их приема еще полностью не разработаны в контролируемых клинических испытаниях и до сих пор носят в основном эмпирический характер [2,6,1].

Комбинация фторхинолона, пиразинамида и этамбутола проявляет активность в отношении штаммов с множественной лекарственной резистентностью, но не достигает уровня активности комбинации изониазида, рифампицина и пиразинамида в отношении чувствительных микобактерий. Это необходимо учитывать при продолжительности интенсивной фазы лечения лекарственноустойчивого туберкулеза легких.

Длительность и эффективность интенсивной фазы лечения должны основываться на показателях прекращения бактериовыделения по мазку и посеву мокроты, выявленной лекарственной резистентности и положительной клинико–рентгенологической динамики заболевания.

Ознакомьтесь так же:  Статья в газете про туберкулез

Вторая фаза лечения – это воздействие на оставшуюся медленно размножающуюся и медленно метаболизирующую микобактериальную популяцию, в большинстве своем находящуюся внутриклеточно, в виде персистирующих форм микобактерий. На этом этапе главной задачей является предупреждение размножения оставшихся микобактерий, а также стимуляция репаративных процессов в легких с помощью различных патогенетических средств и методов лечения. Лечение необходимо проводить еще в течение длительного периода времени, чтобы обезвредить микобактерии, которые в силу своей низкой метаболической активности плохо поддаются уничтожению с помощью противотуберкулезных препаратов.

Не менее важной задачей, чем выбор режима химиотерапии, является обеспечение регулярного приема больными назначенной дозы химиотерапии в течение всего периода лечения. Методы, обеспечивающие индивидуальный контроль регулярности приема противотуберкулезных препаратов, тесно связаны с организационными формами лечения в стационарных, санаторных и амбулаторных условиях, когда больной должен принимать назначенные лекарства только в присутствии медицинского персонала. Данный подход в лечении больных туберкулезом является приоритетным для отечественной фтизиатрии и используется в нашей стране с момента появления противотуберкулезных препаратов [7,9,11].

Все выше перечисленное с учетом отечественного и за рубежного опыта послужило основой для разработки современных протоколов химиотерапии туберкулеза легких в РФ [4].

Режим антибактериального лечения туберкулеза, то есть выбор оптимальной комбинации противотуберкулезных препаратов, их доз, путей введения (внутрь, внутривенно, внутримышечно, ингаляционно и т.д.), продолжительность и ритм применения (однократно или интермиттирующим методом), определяется с учетом:

  • эпидемиологической опасности (заразности) больного при обнаружении микобактерий туберкулеза в мокроте методом микроскопии и посева на питательные среды;
  • характера заболевания (впервые выявленный случай, рецидив, хроническое течение);
  • распространенности и тяжести специфического процесса;
  • лекарственной резистентности микобактерий туберкулеза.

Принимая во внимание необходимость химиотерапии для всех больных, нуждающихся в лечении, и различную методику для разных категорий разных групп больных, общее признание получило разделение больных туберкулезом в соответствии со следующими 4–я категориями химиотерапии [1,4,6,9,10,11].

Стандартные режимы химиотерапии, применяемые у больных различных категорий, представлены в таблице 1.

К 1–й категории химиотерапии относятся больные с впервые выявленным туберкулезом легких с выделением микобактерий, обнаруженных при микроскопии мазка мокроты, и больные с впервые выявленными распространенными (более 2–х сегментов) и тяжело протекающими формами туберкулеза (диссеминированный, генерализованный, казеозная пневмония) при отрицательных данных микроскопии мазка мокроты.

Интенсивная фаза химиотерапии предусматривает назначение в течение 2 месяцев 4–х лекарств из числа основных противотуберкулезных препаратов: изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол или стрептомицин (2 H R Z E или S). За этот срок пациент должен принять 60 доз комбинации назначенных противотуберкулезных препаратов. Если будут дни, когда полную дозу химиотерапии больной не принял, то не количество календарных дней будет определять длительность данной фазы лечения, а количество принятых доз химиопрепаратов, т.е. 60. Такой расчет длительности лечения по принятым дозам химиотерапии должен проводиться у больных всех 4–х категорий.

Назначение стрептомицина вместо этамбутола должно основываться на данных распространенности резистентности микобактерий туберкулеза к данному препарату и изониазиду в конкретном регионе. В случаях высокой начальной резистентности к изониазиду и стрептомицину четвертым препаратом назначается этамбутол, так как только этамбутол в этом режиме эффективно воздействует на изониазид– и рифампицин–резистентные микобактерии туберкулеза.

При продолжающемся бактериовыделении и отсутствии положительной клинико–рентгенологической динамики процесса в легких интенсивная фаза лечения должна быть продолжена еще на 1 месяц (30 доз), пока не будут получены данные лекарственной резистентности микобактерий туберкулеза.

При выявлении лекарственной резистентности микобактерий проводится коррекция химиотерапии. Возможно сочетание основных, к которым сохранилась чувствительность МБТ, и резервных препаратов. Однако комбинация должна состоять из 4–5 препаратов, из которых не менее 2–х должны быть резервными.

В режим химиотерапии никогда не следует добавлять только 1 резервный препарат из–за опасности монотерапии и формирования резистентности, т.к. только добавление 2–х и более резервных препаратов в режим химиотерапии минимизирует риск дополнительного развития лекарственной резистентности микобактерий туберкулеза.

Показанием для фазы продолжения лечения является прекращение бактериовыделения по микроскопии мазка мокроты и положительная клинико–рентгенологическая динамика процесса в легких.

При сохранении чувствительности микобактерий туберкулеза лечение продолжается 4 месяца (120 доз) изониазидом и рифампицином (4 H R) как ежедневно, так и в интермиттирующим режиме 3 раза в неделю (4 H3 R3). Альтернативным режимом в фазе продолжения лечения является использование изониазида и этамбутола в течение 6 месяцев (6 H Е).

Общая продолжительность лечения больных 1–й категории составляет 6–7 месяцев.

При выявлении лекарственной резистентности микобактерий туберкулеза по исходным данным, но при прекращении бактериовыделения по микроскопии мокроты к концу начальной фазы лечения через 2 месяца возможен переход на фазу продолжения с удлинением ее сроков.

При исходной резистентности к изониазиду и/или стрептомицину лечение в фазе продолжения проводится рифампицином, пиразинамидом и этамбутолом в течение 6–ти месяцев (6 R Z E) или рифампицином и этамбутолом в течение 9–ти месяцев (9 R E). Общая продолжительность лечения при этом составляет 9–12 месяцев.

При исходной резистентности к рифампицину и/или стрептомицину фаза продолжения лечения проводится изониазидом, пиразинамидом и этамбутолом в течение 12 месяцев (12 H Z E) или изониазидом и этамбутолом в течение 15 месяцев (15 H E). В этом случае общая продолжительность лечения составляет 15–18 месяцев.

При множественной резистентности микобактерий туберкулеза к изониазиду и рифампицину больному назначается индивидуальный режим лечения по 4–й категории.

Ко 2–й категории химиотерапии относят больных с рецидивом заболевания, неудачей предыдущего лечения, перерывом лечения более 2–х месяцев, получающих неадекватную химиотерапию более 1 месяца (неправильная комбинация препаратов и недостаточные дозы), и с высоким риском развития лекарственноустойчивого туберкулеза легких.

Интенсивная фаза химиотерапии предусматривает назначение в течение 3 месяцев 5–ти основных противотуберкулезных препаратов: изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол и стрептомицин, и за этот срок пациент должен получить 90 доз комбинации назначенных лекарств. В интенсивной фазе применение стрептомицина ограничено 2 месяцами (60 доз) (2 H R Z E S + 1 H R Z E).

Интенсивная фаза химиотерапии может быть продолжена при сохраняющемся бактериовыделении и при отрицательной клинико–рентгенологической динамике заболевания, пока не будут получены данные лекарственной резистентности микобактерий туберкулеза.

Если к концу интенсивной фазы лечения продолжается бактериовыделение по микроскопии мазка и посева мокроты и выявлена лекарственная резистентность к аминогликозидам, изониазиду или рифампицину, то вносятся изменения в режим химиотерапии. При этом остаются те основные препараты, к которым сохранилась чувствительность микобактерий туберкулеза, и дополнительно вводится в режим не менее 2–х резервных химиопрепаратов, ведет к удлинению интенсивной фазы еще на 2–3 месяца. Возможные схемы и режимы химиотерапии в этих случаях приводятся в таблице 2.

Показанием для фазы продолжения лечения является прекращение бактериовыделения по микроскопии мазка и посева мокроты и положительная клинико–рентгенологическая динамика специфического процесса. При сохранении чувствительности микобактерий туберкулеза лечение продолжается 5 месяцев (150 доз) 3 препаратами: изониазидом, рифампицином, этамбутолом (5 H R E) ежедневно или в интермиттирующем режиме 3 раза в неделю (5 H3 R3 E3). Общая продолжительность лечения 8–9 месяцев.

У больных, у которых имеются эпидемиологические (высокий уровень резистентности МБТ к изониазиду и рифампицину в данном регионе), анамнестические (контакт с известными диспансеру больными, выделяющими МБТ с множественной лекарственной резистентностью), социальные (лица БОМЖ, освобожденные из пенитенциарных учреждений) и клинические (больные остро прогрессирующим туберкулезом, неадекватным лечением на предыдущих этапах с использованием 2–3 препаратов, перерывами в лечении) основания для предположения о множественной лекарственной резистентности микобактерий туберкулеза возможно в интенсивную фазу в течение 3–х месяцев применение эмпирического режима химиотерапии, состоящего из изониазида, рифампицина (рифабутина), пиразинамида, этамбутола канамицина (амикацина, капреомицина) и фторхинолона [3 H R(Rf) Z E + K(A Cap) Fq ] [1, 2].

При множественной резистентности МБТ к изониазиду и рифампицину больному назначается индивидуализированный режим лечения по 4–й категории.

К 3–й категории относят больных с впервые выявленными малыми формами туберкулеза легких (протяженностью до 2–х сегментов) с отсутствием выделения микобактерий туберкулеза при микроскопии мазка мокроты. В основном это больные с очаговым, ограниченным инфильтративным туберкулезом и туберкулемами.

В течение 2–х месяцев интенсивной фазы химиотерапии используются 4 противотуберкулезных препарата: изониазид, рифампицин, пиразинамид и этамбутол (2 H R Z E). Введение в режим химиотерапии четвертым препаратом этамбутола обусловлено высокой начальной резистентностью микобактерий туберкулеза к стрептомицину.

Интенсивная фаза химиотерапии продолжается 2 месяца (60 доз). Если получен положительный результат посева культуры МБТ, а результат чувствительности еще не готов, лечение продолжается до получения сведений о лекарственной чувствительности МБТ, даже если продолжительность интенсивной фазы лечения превысит 2 месяца (60 доз).

Показанием для фазы продолжения лечения является выраженная клинико–рентгенологическая динамика заболевания. В течение 4–х месяцев (120 доз) проводится химиотерапия изониазидом и рифампицином как ежедневно (4 H R), так и в инттермиттирующем режиме 3 раза в неделю (4 H3 R3) или же 6 месяцев изониазидом и этамбутолом (6 H E). Общая продолжительность лечения 4–6 месяцев.

К 4–й категории относятся больные туберкулезом, выделяющие множественно лекарственно–резистентные микобактерии. Подавляющее большинство их составляют больные фиброзно–кавернозным и хроническим диссеминированным туберкулезом, с наличием деструктивных изменений, сравнительно небольшую часть составляют больные с цирротическим туберкулезом и наличием деструкций.

Перед началом химиотерапии необходимо обязательно уточнить лекарственную чувствительность микобактерий по данным предшествующих исследований, а также в процессе обследования больного перед началом лечения. Поэтому желательно применение ускоренных методов бактериологического исследования полученного материала и ускоренных методов определения лекарственной чувствительности, в том числе используя BACTEC и прямой метод бактериологического исследования.

Лечение проводится по индивидуальным режимам химиотерапии согласно данным лекарственной резистентности микобактерий туберкулеза и должно осуществляться в специализированных противотуберкулезных учреждениях, где проводится централизованный контроль качества микробиологических исследований и имеется необходимый набор резервных противотуберкулезных препаратов, таких как канамицин, амикацин, протионамид (этионамид), фторхинолоны, циклосерин, капреомицин, ПАСК.

Интенсивная фаза лечения составляет 6 месяцев, в течение которых назначается комбинация как минимум из 5–ти химиопрепаратов: пиразинамида, этамбутола, фторхинолонов, капреомицина (канамицина) и протионамида (этионамида) [6 Z E Fq Cap(K) Pr(Et)]. В этом плане из–за вероятной малой эффективности использования комбинации резервных препаратов, а также рецидивов туберкулеза, вызванного множественно резистентным возбудителем, химиотерапия проводится не менее 12–18 месяцев. При этом больным рекомендуется принимать лекарства ежедневно и не применять резервные препараты в интермиттирующем режиме, т. к. не существует подтверждающих эту возможность клинических испытаний.

При резистентности к этамбутолу, пиразинамиду и/или другому препарату возможна замена на циклосерин или ПАСК [6 Cs Pas Fq Cap Pr(Et)].

Интенсивная фаза должна продолжаться до получения положительной клинико–рентгенологической динамики и отрицательных мазков и посевов мокроты. В этот период искусственный пневмоторакс и хирургическое лечение является важным компонентом лечения лекарственноустойчивого туберкулеза легких с множественной резистентностью микобактерий, однако при этом должен быть проведен полный курс химиотерапии.

Показанием для фазы продолжения лечения является прекращение бактериовыделения по микроскопии мазка и посева мокроты, положительная клинико–рентгенологическая динамика специфического процесса в легких и стабилизация течения заболевания.

Комбинация препаратов должна состоять, как минимум, из 3–х резервных препаратов, таких как этамбутол, протионамид и фторхинолон, которые применяются в течение не менее 12 месяцев (12 E Pr Fq).

Общая длительность лечения больных 4–й категории определяется темпами инволюции процесса, но не менее 12–18 месяцев. Столь длительный срок лечения обусловлен задачей добиться стойкой стабилизации процесса и ликвидации бактериовыделения. При этом очень важно обеспечить длительное лечение таких больных резервными противотуберкулезными препаратами.

В заключение необходимо отметить, что химиотерапия в настоящее время остается одним из ведущих методов комплексного лечения больных туберкулезом. Однако следует иметь ввиду, что не у всех больных удается выдержать стандартный режим в течение определенного времени, причем основными причинами отмены одного или нескольких препаратов является резистентность микобактерий к этим препаратам и их непереносимость.

В связи с этим в настоящее время на начальном этапе лечения принято использовать стандартный режим, с последующей его коррекцией в зависимости от динамики заболевания. Если к моменту окончания интенсивной фазы лечения наблюдается положительная динамика процесса (значительное или частичное рассасывание инфильтратов в легких, уменьшение микобактериальной популяции и с учетом хорошей переносимости всех назначенных препаратов), то лечение продолжают по категориям химиотерапии. В отсутствие эффекта в течение интенсивной фазы лечения необходимо уточнить причину этого.

При развитии лекарственной резистентности микобактерий туберкулеза к препарату (препаратам) необходимо его заменить и удлинить проведение химиотерапии. В случае возникновения неустранимых побочных реакций также следует изменить метод введения препарата или заменить его другим, альтернативным. Коррекция химиотерапии обусловливает индивидуальный подход к больному и всецело зависит от конкретных условий.

1. Лечение туберкулеза: рекомендации для национальных программ. – ВОЗ. – Женева. – 1998. – Перевод с английского. – 77 с.

2. Мишин В.Ю. Современная стратегия лечения лекарственно–устойчивого туберкулеза легких. // Лечащий врач. – 2000. – № 3. – С.4–9.

3. Мишин В.Ю. Казеозная пневмония: диагностика, клиника и лечение. // Пробл. туб. – 2001. – № 3. – С. 22–29.

4. Мишин В.Ю., Борисов С.Е., Соколова Г.Б. и др. Разработка современных протоколов диагностики и лечения туберкулеза органов дыхания. // Consilium medicum. – 2001. – Том 3. – № 3. С. 148–154.

5. Перельман М.И. О концепции Национальной Российской ппрограммы борьбы с туберкулезом. // Пробл. туб. – № 3. – 2000. – С. 51 – 55.

6. Рекомендации по лечению резистентных форм туберкулеза легких. – ВОЗ. – Женева. – 1998. – Перевод с английского. – 47 с.

7. Рабухин А.Е. Химиотерапия больных туберкулезом легких. – М. – 1970. – 400 с.

8. Хоменко А.Г. Химиотерапия туберкулеза легких. – М. – 1980. – 279 с.

9. Хоменко А.Г. Туберкулез. // Руководство для врачей. – М. – 1996. – 493 с.

10. Хоменко А.Г. Химиотерапия туберкулеза – история и современность. // Пробл. туб. – 1996. – № 3. – С. 2–6.

11. Чуканов В.И. Основные принципы лечения больных туберкулезом легких. // Русский медицинский журнал. – 1998. – Том 6. – № 17. – С. 1138–1142.

Ознакомьтесь так же:  Какие симптомы у ангины у детей

12. Шевченко Ю.Л. Борьба с туберкулезом в России на пороге ХХ1 века. // Проблемы туберкулеза. – 2000. – № 3. – С. 2–6.

Как вести себя на амбулаторном этапе лечения туберкулеза?

Лечение туберкулеза легких – довольно длительный процесс: пациент должен принимать антибактериаль¬ные препараты в течение 8-24 месяцев (в зависимости от формы заболевания). Лечение состоит из двух фаз – интенсивной (проходит в стационаре) и поддержи¬вающей (амбулаторный этап лечения).

Во время интенсивной фазы для пациента все просто – он находится в противотуберкулезном учреждении под непосредственным контролем медицинского персонала. Тут для него создают все условия – в палатах регулярно проводят влажную уборку с использованием дезинфици¬рующих средств, готовят еду, врач назначает обследо¬вания, препараты, следит за процессом лечения.

На амбулаторном этапе все гораздо сложнее: пациент находится дома и должен приходить в ДОТ или тубкабинет ежедневно для приема препаратов. И перед таким человеком возникает целый круг вопросов: «А не заражу ли я близких? Как мне убирать в квартире? Как мне общаться со своими знакомыми? Когда я смогу выйти на работу?» И т.д. Попробуем на них ответить.

Не заражу ли я близких?

Когда больной человек выписывается из стационара и продолжа¬ет лечение в поддерживающей фазе, он уже не опасен для окружаю¬щих – такой человек не выделяет туберкулёзных палочек. Он может свободно общаться со своими знакомыми, близкими. Но необходимо помнить, больной ОБЯЗАТЕЛЬНО должен закончить лечение, иначе туберкулез даст прогрессирование в более тяжелой форме и может привести к смерти.

Как мне убирать в квартире?

Находясь дома, для поддержания инфекционного контроля дополнительных мер не нужно, будет достаточ¬но ежедневной влажной уборки и проветривания помещения. Конечно, нужно по возможности оградить себя от близких людей – надо иметь свою посуду, полотенце. Желательно проживать в отдельной комнате, как можно чаще проветривать помещение. Туберкулезная палочка очень любит сырость, темноту, но не выносит чистоты, свежего воздуха и солнечного света. Вот и нужно создавать для нее невыносимые условия.

Почему необходимо принимать препараты только в больнице, разве нельзя мне выдать их на руки и я буду принимать их дома?

На поддерживающей фазе лечения больной каждый будний день ходит в больницу и принимает препараты под контролем медперсонала.

К сожалению, все мы люди, и такой фактор как «просто забыл» может случиться с каждым и в любое время. Во время лечения тубер¬кулеза нужно исключить такую возможность. Ведь пропуск препаратов может грозить впоследствии ухудшением состояния, развитием МЛУ-туберкулеза (мультилекарственная устойчи¬вость) или ШЛУ-туберкулеза (широкая лекарственная устойчи¬вость). А их лечить очень сложно, долго и очень дорого, ослож¬нения довольно часто приводят к смерти.

Также медицинская сестра обязательно беседует с пациентом – узнает о его состоя-нии, уточняет наличие/отсутствие побочных эффектов и следит за выполнением плановых диагностических процедур (рентгенография органов грудной клетки и анализ мокроты). Вот и все, что должен выполнять человек на амбулаторном этапе лечения. Ничего сложного, но это длительный процесс. И чтобы выздороветь, такой больной должен иметь высокую мотивацию к лечению, поддержку близких и медперсонала.

Когда я смогу выйти на работу?

Вопрос о работе решается просто – как только врачи по оконча¬нии лечения выносят заключение «излечен / лечение заверше¬но», человек сразу может приступать к работе. В некоторых ситуациях больному разрешают работать и во время прохождения поддерживающей фазы лечения, если работа не мешает продолжению лечения. Конечно, можно понять многих людей, у которых тяжелое финансовое положение и деньги нужны срочно и сейчас, но им необходимо поставить на весы свою способность сейчас заработать и отрицательные последствия, которые повлияют на здоровье (после прерывания лечения): какая чаша перевесит? Да, это трудно, но ведь этим сиюминутным порывом можно сделать свое будущее еще более трудным. Поэтому очень важно пройти полный курс лечения.

К счастью, туберкулез сегодня излечим, но здоровье находится не только в руках лечащего врача, но и в руках пациента. Больным нужно помнить об этом, когда они принимают решение пропустить прием препаратов. Также рекомендация родным и близким пациентов: поддерживайте больных, напоминайте им о необходимости приема препаратов и контролируйте его непрерывность.

Автореферат и диссертация по медицине (14.02.03) на тему: Организация лечения и диспансерного наблюдения больных лекарственно-устойчивыми формами туберкулеза

Автореферат диссертации по медицине на тему Организация лечения и диспансерного наблюдения больных лекарственно-устойчивыми формами туберкулеза

На правах рукописи

ДОЛГИХ СЕРГЕЙ АЛЕКСАНДРОВИЧ

ОРГАНИЗАЦИЯ ЛЕЧЕНИЯ И ДИСПАНСЕРНОГО НАБЛЮДЕНИЯ БОЛЬНЫХ ЛЕКАРСТВЕННО-УСТОЙЧИВЫМИ ФОРМАМИ ТУБЕРКУЛЕЗА

14.02.03 — общественное здоровье и здравоохранение 14.01.16 — фтизиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Работа выполнена на кафедре фтизиопульмонологии ГБОУ ДПО «Новокузнецкий государственный институт усовершенствования врачей» Минздрав-соцразвития России, ФГБУ «Уральский НИИ фтизиопульмонологии» Мин-здравсоцразвития России.

доктор медицинских наук, профессор

кандидат медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор, сл.с. ГБУН Института иммунологии и физиологии УрО РАН

доктор медицинских наук, профессор кафедры фтизиатрии и пульмонологии ГБОУ ВПО «Уральская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России Чугаев Юрий Петрович

Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное учреждение «Центральный научно-исследовательский институт организации и информатизации здравоохранения» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (127254, Россия, Москва, ул. Добролюбова, 11).

Защита диссертации состоится «_»_2012 г. в_часов на заседании

Совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 004.027.01 при ИИФ УрО РАН по адресу: 620049, г. Екатеринбург, ул. Первомайская, 106.

С диссертацией можно ознакомиться в Центральной научной библиотеке УрО РАН (620041, г. Екатеринбург, ул. С. Ковалевской, д. 22/20), с авторефератом — на сайге ВАК — http://vak2.ed.gov.ru

Автореферат разослан «_» _2012 г.

Ученый секретарь Совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 004.027.01 при ФГБУН Институте иммунологии и физиологии УрО РАН доктор медицинских наук, профессор

Голубев Дмитрий Николаевич Ханин Аркадий Лейбович

Леонтьев Сергей Леопольдович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. За прошедшее десятилетие проблема лекарственно-устойчивого (ЛУ) и мультирезистентного (МЛУ) туберкулеза (ТБ) перешла из разряда теоретических научных исследований в реальную фтизиатрическую практику (Бастиан И., Портале Ф., 2003; Перельман М.И., 2007; Борисов С.Е., 2007; Васильева И.А., 2008) и является одной из важнейших нерешенных медицинских и социальных проблем. Большинство отечественных фтизиатров и организаторов здравоохранения считают распространение ЛУ ТБ одной из основных причин низкой эффективности лечения и высокой смертности от туберкулеза (Перельман М.И., 2007; Рабочее совещание ведущих фтизиатров России, 2008; Мишин В.Ю., 2009).

В РФ пациенты с ЛУ ТБ составляют более 50% в структуре впервые выявленных бациллярных больных, а доля пациентов с МЛУ ТБ от 8 до 25% (Ханин А.Л., 2004; Перельман М.И., 2007; Краснов A.B., 2008; Шилова М.В.,

2009). Распространенность МЛУ ТБ среди контингентов больных туберкулезом составляет от 50 до 78%. МЛУ ТБ диагностируется у 16,4% подростков с бактериовыделением, состоящих на диспансерном учете (Аксенова В.А.,

2010). Все это свидетельствует о неэффективности противотуберкулезных мероприятий (Богородская Е.М., 2011). В соответствии с рекомендациями экспертов Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) при уровне ЛУ ТБ 5% и более среди впервые выявленных больных необходимо констатировать эпидемию ЛУ ТБ (ВОЗ, 2007).

В качестве попыток решения проблемы ЛУ ТБ появилось большое количество отечественных работ по лечению больных противотуберкулезными препаратами резерва. Предлагается сделать эмпирический режим химиотерапии стартовым для больных с впервые выявленным туберкулезом в регионах с высокой распространенностью ЛУ (Мишин В.Ю., Чуканов В.И., 2002, 2008). Кроме химиотерапии используется множество дополнительных методов лечения туберкулеза (коллапсотерапия, хирургическое лечение, патогенетическая терапия, интермитгирующее, внутривенное и лимфотропное введение препаратов), которые способствуют повышению эффективности лечения отдельных пациентов (Стрелис А.К., 2002; Перельман М.И., 2007; Левин A.B., 2010). К сожалению, пока нет единой системы оказания помощи данной категории больных. Многие рекомендации противоречивы, что приводит к системным ошибкам (Голубев Д.Н., 2004; Сон И.М., 2007; Богородская Е.М., 2011), способствует формированию широкой лекарственной устойчивости (ИШУ, XDR) и может привести к полной потере контроля над эпидемией туберкулеза. Остается открытым вопрос о том, как поступать с больными ЛУ ТБ уклоняющимися от лечения и их влияние на эпидемиологическую ситуацию по ЛУ ТБ. Поэтому своевременной является разработка единой программы ведения пациентов с ЛУ ТБ включающей раннее выявление туберкулеза, диагностику ЛУ, организацию лечения и оценку его эф-

1 библиотека i 2012_

фективности, мониторинг распространенности ЛУ ТБ, учитывающей рекомендации экспертов ВОЗ, реалии и проблемы организации современной фтизиатрической службы РФ.

Цель исследования: Разработать и научно обосновать комплекс организационных мероприятий, направленный на повышение эффективности лечения и диспансерного наблюдения больных лекарственно-устойчивыми формами туберкулеза.

1. Провести анализ распространенности лекарственно-устойчивого туберкулеза и причин формирования лекарственной устойчивости к препаратам первого и второго ряда в г. Новокузнецке.

2. Разработать комплекс организационных мероприятий, направленный на повышение результативности лечения и диспансерного наблюдения больных лекарственно-устойчивыми формами туберкулеза.

3. Оценить эффективность предложенного комплекса организационных мероприятий и его влияние на результаты лечения и диспансерного наблюдения в раннем и отдаленном периоде.

4. Проанализировать отдаленные результаты диспансерного наблюдения за больными лекарственно-устойчивым туберкулезом, получавшими и не получавшими по разным причинам химиотерапию препаратами резерва.

5. Оценить медико-социальный статус больных хроническими формами лекарственно-устойчивого туберкулеза, по разным причинам не получавших химиотерапии препаратами резерва.

Научная новизна исследования:

Впервые проведен анализ распространенности туберкулеза с лекарственной и множественной лекарственной устойчивостью в крупном промышленном центре Кемеровской области (г. Новокузнецке) за 12 лет (1997-2008 гг.).

Впервые разработан алгоритм отбора больных лекарственно-устойчивым туберкулезом на курс химиотерапии препаратами второго ряда.

Впервые в реальной клинической практике при ограниченных ресурсах здравоохранения разработаны критерии обоснованного перевода больных лекарственно-устойчивым туберкулезом на симптоматическое лечение.

Определена оптимальная продолжительность курсов противотуберкулезной химиотерапии с применением препаратов второго ряда в зависимости от различных факторов.

Дана оценка медико-социального статуса больного хроническим лекарственно-устойчивым туберкулезом в современных условиях, исследованы отдаленные результаты диспансерного наблюдения за этой категорией пациентов и определено их влияние на поддержание современной эпидемии туберкулеза.

Практическая значимость работы: Разработана программа организации лечения и мониторинга больных лекарственно-устойчивым туберкулезом, дополняющая современную нормативную базу оказания медицинской помощи данной категории пациентов. Ее использование в практике позволяет:

— Систематизировать и стандартизовать подходы к выявлению, диагностике, организации лечения больных лекарственно-устойчивым туберкулезом.

— Объективно оценивать перспективы окончания полного курса химиотерапии лекарственно-устойчивого туберкулеза, уменьшить число случаев досрочного прекращения лечения, неудач лечения и снизить риск формирования лекарственной устойчивости к противотуберкулезным препаратам второго ряда и туберкулеза с широкой лекарственной устойчивостью (ШЛУ, МЖ).

— Внедрить апробированные схемы химиотерапии, обследования, мониторинга и оценки результативности лечения больных лекарственно-устойчивым туберкулезом.

Положения, выносимые на защиту:

1. Эпидемиологическая ситуация по туберкулезу в г. Новокузнецке Кемеровской области приобрела новое качество, которое можно оценить как эпидемию лекарственно-устойчивого туберкулеза.

2. Разработанная и внедренная программа лечения больных лекарственно-устойчивыми формами туберкулеза, включающая алгоритмизированный отбор на лечение препаратами резерва и стандартизованные схемы химиотерапии, позволяет добиться высоких результатов лечения лекарственно-устойчивых форм туберкулеза в условиях реальной практики при ограниченных ресурсах и максимально снизить риск амплификации на курсе химиотерапии противотуберкулезными препаратами первого и второго рада.

3. Проведение химиотерапии препаратами резерва нецелесообразно больным лекарственно-устойчивыми формами туберкулеза при наличии низкой приверженности к лечению, неблагоприятного прогноза (терминальная стадия любого заболевания, в том числе туберкулеза, наличие лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза к противотуберкулезным препаратам резерва, не позволяющей назначение полноценной схемы химиотерапии из 5-6 препаратов).

Апробация материалов диссертации.

Диссертационная работа апробирована на заседании кафедры фтизио-пульмонологии ГБОУ ДПО «Новокузнецкий государственный институт усовершенствования врачей» (02.02.2010 г.), на Совете терапевтического факультета ГБОУ ДПО НГИУВ, (13.04.2010 г.), на заседании проблемной комиссии по общественному здоровью и здравоохранению при ИИФ УрО РАН, 28.12.2011 г.

Основные положения диссертации доложены: на Национальных конгрессах по болезням органов дыхания — XV, г. Москва (2005 г.), ХУШ, г. Екатеринбург (2008 г.), XXI, г. Уфа (2011 г.); на съездах Российского общества фтизиатров — VII, 2003 г., IX, 2011 г.; на XVII Европейском конгрессе по респираторным заболеваниям, г. Стокгольм, 2007 г.; на Международной научно-практической конференции «Социально значимые болезни», г. Кеме-

рово, 2004 г.; на региональной конференции «Эффективность противотуберкулезных мероприятий», г. Кемерово, 2005 г.; на заседании Президиума Кузбасского научного центра ГУ СО РАМН 19.11.2009г.

Внедрение результатов исследования: Разработана программа использования препаратов резерва в лечении больных лекарственно-устойчивым туберкулезом. Издан приказ «Об усилении контроля за применением препаратов резерва в МЛПУ ГКТБ №19» №50 от 2004 г., на основе которого был издан приказ Департамента охраны здоровья населения Кемеровской области «Об организации лечения больных лекарственно-устойчивыми формами туберкулёза в Кемеровской области» №961 от 2005 г. Программа внедрена в работу противотуберкулезных учреждений Кемеровской области.

Изданы методические рекомендации «Лечение лекарственно-устойчивого туберкулеза» и учебно-методическое пособие «Алгоритм отбора и лечение больных лекарственно-устойчивым туберкулезом с применением противотуберкулезных препаратов резерва», утвержденные Учебно-методическим Советом ГБОУ ДПО «Новокузнецкий государственный институт усовершенствования врачей» (09.02.2006 г. и 24.11.2011 г. соответственно).

Материалы диссертационного исследования используются в преподавании на кафедре фтизиопульмонологии ГБОУ ДПО «Новокузнецкий государственный институт усовершенствования врачей» при обучении врачей фтизиатров в клинической ординатуре, интернатуре, на циклах общего и тематического усовершенствования.

Разработана и внедрена индивидуальная карта лечения больных лекарственно-устойчивым туберкулезом (форма ТБ-01—), применявшаяся для контроля за лечением и мониторинга эффективности лечения больных лекарственно-устойчивым туберкулезом в г. Новокузнецке.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 35 печатных работ, из них 3 — в изданиях, рекомендованных ВАК РФ, 3 — в зарубежной печати.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 194 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы (1 глава), собственных исследований (5 глав), заключения с обсуждением полученных результатов, выводов, списка литературы, включающего 200 отечественных и 55 иностранных источников, списка использованных сокращений. Диссертация иллюстрирована 44 таблицами и 13 рисунками, содержит приложения: «Анкета больного хронической формой туберкулеза», по которой анализировался медико-социальный статус больного лекарственно-устойчивым туберкулезом, не получавшего по различным причинам химиотерапию препаратами 2 ряда, карты лечения ТБ-01—.

Ознакомьтесь так же:  Хламидиоз лечение при лактации

Личное участие автора. Весь представленный материал получен, обработан и проанализирован лично автором. Проведенное исследование одобрено этическим комитетом ГБОУ ДПО «Новокузнецкий государственный институт усовершенствования врачей» Минздравсоцразвития России.

Рисунок 1 — Программа исследования.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Открытое нерандомизированное проспективное исследование проводилось во фтизиатрической службе г. Новокузнецка (стационар — 600 коек, поликлиники для взрослых и детей — 270 и 130 посещений в смену), на кафедре фтизиопульмонологии ГБОУ ДПО «Новокузнецкий государственный институт усовершенствования врачей» Минздравсоцразвития России.

Разработана программа лечения больных лекарственно-устойчивым туберкулезом (ЛУ ТБ) основными компонентами которой являются:

1. Качественная лабораторная диагностика лекарственной устойчивости микобаюгерий туберкулеза, позволяющая подбирать индивидуализированную терапию, проводить мониторинг распространенности лекарственной устойчивости (бактериологическая лаборатория ГУЗ «Новокузнецкая клиническая туберкулезная больница» участвует в ФСВОК);

2. Организация централизованного контроля за контингентом больных лекарственно-устойчивым туберкулезом, обеспечивающего единство подходов к выявлению, диагностике, лечению, оценке эффективности химиотерапии в динамике и по окончании курса лечения препаратами «резерва» (создана врачебная комиссия по ЛУ ТБ, определены ее задачи и функции)’,

3. Единство и объективность подходов к отбору больных лекарственно-устойчивым туберкулезом на курс химиотерапии (разработан алгоритм аргументированного отбора больных ЛУ ТБ на курс химиотерапии с применением препаратов резерва —рисунок 2).

4. Определены схемы и оптимальные сроки лечения больных лекарственно-устойчивым туберкулезом в зависимости от спектра лекарственной устойчивости микобакггерий туберкулеза, распространенности туберкулезного процесса и возможности использования хирургического лечения (табл. 1,2).

Плановая продолжительность курса химиотерапии определяется с учетом профиля ЛУ МВТ, распространенности туберкулезного процесса, возможности проведения радикального хирургического лечения (табл. 2).

При проведении радикального хирургического лечения продолжительность общего курса лечения уменьшалась на 3 месяца. Вопрос о хирургическом лечении рассматривается при взятии больного на курс химиотерапии и при ежеквартальной оценке эффективности лечения. Реальная продолжительность курса химиотерапии определяется клинико-рентгенологической и лабораторной динамикой и утверждается врачебной комиссией по ЛУ ТБ.

Рисунок 2 — Алгоритм отбора больного лекарственно-устойчивым туберкулезом на курс химиотерапии препаратами второго ряда.

Примечание: 1. При отсутствии 5 антибактериальных препаратов 1 и 2 ряда — обсудить вопрос о возможности и целесообразности назначении препаратов «3ряда». 2. Сокращения в алгоритме: ТЛЧ-тест на лекарственную чувствительность: АБП -антибактериальные препараты (противотуберкулезные); ХГ — химиотерапия; ЛУ -лекарственная устойчивость; МБТ — микобактерии туберкулеза; ТБ — туберкулез.

Таблица 1 — Базовые схемы химиотерапии больных лекарственно-устойчивыми формами туберкулеза в зависимости от лекарственной устойчивости микобак-терий туберкулеза

Модель устойчивости МБТ Режим химиотерапии у конкретного пациента

Интенсивная фаза 1 Поддерживающая фаза

HR 6 ZEOflKEth 2 12-18 ZOflEth

HRS 6 ZEOflKEth 12-18 ZOflEth

HRE 6 ZOflKEthCyc (или PAS) 12-18 ZOflEth (Cyc/PAS)

HRES 6 ZOflKEthCyc (или PAS) 12-18 ZOflEth (Cyc/PAS)

HRESK 6 ZOflCapEthCyc (или PAS) 12-18 ZOflEth (Cyc/PAS)

HRESEth 6 ZOflKCyc PAS 12-18 ZOflCyc (PAS)

HRESKEth 6 ZOflCapCycPAS 12-18 ZOflCyc (PAS)

HRESOfl 6 ZKEthCycPAS 12-18 ZEthCyc (PAS)

HRESKOfl 6 ZCapEthCycPAS 12-18 ZEthCyc (PAS)

HRESKEthOfl 6 ZCapCycPAS (+/-Moxi/Levo) (+/-Amx/Clar)3 12-18 ZCycPAS

HRESPAS 6 ZKOflEthCyc 12-18 ZOflEth(Cyc)

HRESKPAS 6 ZCapOflEthCyc 12-18 ZOflEth(Cyc)

HRESKCyc 6 ZCapOflEthPAS 12-18 ZOflEth(PAS)

Примечание: 1 -■■ в схемах химиотерапии К может быть заменен на А, 2 — во всех схемах химиотерапии ЕШ=Р&, 3 — схема с применением АБП «3 ряда» начали применять с 2007 года, 4 — сокращения в таблице:

Н- изониазид, К -рифампицин, S — стрептомицин, Е — этамбутол,

К — капамицин, А — амикацин, Сар — капреолпщин, Z- пиразинамид,

Eth, Pth — этионамид, протионамид,

Таблица 2 — Плановая продолжительность общего курса лечения больных лекарственно-устойчивыми формами туберкулеза

Вариант лекарственной устойчивости Объем поражения легких туберкулезом Плановая продолжительность курса химиотерапии

в месяцах в дозах1

Множественная лекарственная устойчивость (H+R) В пределах 1 сегмента 18 468

В пределах 1 доли 21 546

Более 1 доли 24 624

Значительная лекарственная устойчивость (H/R) В пределах 1 сегмента 12 312

В пределах 1 доли 15 390

Более I доли 18 468

Примечание: 1 — должное число доз составляло 26 в месяц.

В работе проводилось исследование сплошного потока больных ЛУ ТБ (без специального отбора — 685 больных) в практическом фтизиатрическом учреждении. Для выполнения задач исследования больные были разделены на группы:

I группа — 197 больных, взятых на лечение в период с 2003 по 2005 год. Проанализированы результаты лечения по завершении интенсивной фазы и общего курса лечения, отсроченные результаты диспансерного наблюдения в 2008 г., расширение спеюра ЛУ во время проведения курса химиотерапии препаратами резерва, причины неэффективности лечения, медико-социальные факторы риска, снижающие эффективность лечения в данной группе и приводящие к расширению спектра ЛУ. Все они получали индивидуализированные схемы химиотерапии, основанные на результатах ТЛЧ к препаратам 1 и 2 ряда с учетом веса, сопутствующих заболеваний, переносимости препаратов (табл. 1, 2).

П группа — 188 пациентов, которым лечение препаратами резерва не проводилось. Проанализированы результаты диспансерного наблюдения в 2008 г.

Для определения медико-социальной характеристики «бесперспективных» больных хроническим ЛУ ТБ проведено медико-социологическое исследование 100 больных ЛУ ТБ (случайная выборка из группы П), которые не получали лечения препаратами резерва и находились в отделении для больных хроническими формами туберкулеза (анкетирование).

Анализ проводился по историям болезни пациентов, амбулаторным картам и картам лечения ТБ-01 модифицированным для лечения больных ЛУ ТБ (TB-Ol^).

Для оценки отсроченных результатов — анализировались амбулаторные карты, базы данных Кустового медико-информационного аналитического центра г. Новокузнецка (директор — заслуженный деятель науки РФ, д.м.н., профессор Г.И. Чеченин), анкеты для иногородних больных.

Статистическая обработка материалов исследования проводилась на IBM PC с операционной системой MS Windows ХР Professional с помощью прикладных программ «BIOSTAT» версия 4.03., MacGraw-Hill Inc., 1998г., разработанных для медико-биологических исследований и переведенных на русский язык издательством «Практика» в 1998 г. При создании баз данных использовался редактор электронных таблиц MS Office Excel 2003, SP3. Выявление статистических связей между изучаемыми признаками проводилось с помощью критерия %2. Достоверность различия между средними величинами оценивалась по критерию Стьюдента. Статистическая обработка проводилась по общепринятым в медицинских исследованиях критериям (Каминский Л.С., 1964; Гланц С., 1999).

Эпидемиологическая ситуация по туберкулезу в г. Новокузнецке (население — 563 тыс.) Кемеровской области остается неблагоприятной: общая заболеваемость туберкулезом превышает 100 на 100 тыс. населения в течение последних десяти лет. Смертность от туберкулеза снизилась с 21,2 до 17,5 на 100 тыс. (2008-2010 гг.), но при этом каждый третий больной умирает в первый год с момента выявления. Самым информативным маркером эпидемиологического неблагополучия является высокая заболеваемость туберкулезом у детей (58,3 на 100 тыс.), что в 3,8 раза превышает показатель по РФ (15,2 на 100 тыс., 2010 г.).

В городе высокий уровень первичной ЛУ — 61-42 % и МЛУ — 15-18%.

Настораживающим фактором является рост ЛУ к 1-2 препаратам резерва с 44,4% в 2004 году до 61,8% к 2008 году среди пациентов с ЛУ к АБП основного ряда. Эта динамика копирует ранее наблюдавшийся рост ЛУ к препаратам 1 ряда в период с 1997 по 2003 год, а именно: нарастание в первые несколько лет распространенности ЛУ к 1-2 препаратам с последующим увеличением за три-пять лет ЛУ к 3 и более АБП на фоне снижения ЛУ к 1-2 препаратам (рис. 3). Следовательно, в перспективе можно ожидать рост ЛУ к 3 и более препаратам 2 ряда, особенно при нерациональном и широком их использовании. Ситуация осложняется тем, что в Кузбассе имеется несколько специализированных учреждений Федеральной службы исполнения наказания, занимающихся лечением ЛУ ТБ, не придерживающихся по разным причинам правил применения препаратов резерва. В данных учреждениях не проводится обоснованный отбор пациентов на лечение, у 53% отмечается досрочное прекращение лечения (Астахова И.М., 2008), что приводит к амплификации и росту распространенности ЛУ к препаратам резерва в регионе и г. Новокузнецке, появлению ЛУ и МЛУ МБТ у детей и подростков.

Формирование ЛУ к препаратам второго ряда происходит достаточно быстро, и фтизиатры могут потерять последнюю возможность лечения больных ЛУ ТБ, а организация здравоохранения во фтизиатрии утратит контроль над туберкулезом. Приведенные данные свидетельствуют о том, что эпидемия ЛУ ТБ приобретает новое качество — распространение широкой лекарственной устойчивости (ШЛУ, ХОЯ) МБТ.

Причин роста ЛУ МБТ к препаратам резерва в популяции может быть только две — экзогенное заражение при контакте с больными ЛУ ТБ (неэффективно леченными, нарушающими эпидемиологический режим) или за счет амплификации (приобретение ЛУ) МБТ на курсе лечения препаратами резерва.

Рисунок 3 — Динамика и структуры первичной лекарственной устойчивости МБТ по числу АБП препаратов (% от впервые выявленных больных туберкулезом с бактерновыделением) в г. Новокузнецке.

Исследование факторов риска неблагоприятных исходов лечения больных ЛУ ТБ (I группа), получавших химиотерапию препаратами резерва, выявило, что наиболее значимым фактором оказалось досрочное прекращение лечения (17,8%). Вторым по значимости фактором, оказывающим негативное влияние на эффективность лечения больных ЛУ ТБ, было расширение спекгра ЛУ к АБП резерва (7,3%). У больных ЛУ ТБ, получавших химиотерапию препаратами резерва, расширение спектра лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза четко связано с количеством принятых доз химиотерапии, что в конечном итоге отражает приверженность пациента к лечению. Расширение спектра лекарственной устойчивости зависит также от объема поражения легочной ткани (как отражение массивности микробной популяции): при обширных, выходящих за пределы доли туберкулезных процессах достоверно чаще происходит амплификация в сравнении с относительно ограниченными (в пределах сегмента, доли легкого) процессами (24,7% и 11,8% соответственно, Р АБП

птоматической терапии были у 66% больных пропуски, досрочное прекращение лечения на предыдущих этапах (из них злоупотребляли алкоголем — 35%, наркотиками — 33%); отказались от лечения — 2%; ЛУ к препаратам 1 и 2 ряда, не позволяющая подобрать схему химиотерапии — 3%; тяжелая сопутствующая патология — 10%; распространенный, прогрессирующий ЛУ ТБ — 19%. Большинство этих больных были трудоспособного возраста (85%), но не работали (94%), в местах лишения свободы ранее находились 74% больных и имели контакт с больными туберкулезом. Не имели прописки и жилья (БОМЖ) — 48% больных, проживали в неблагоустроенном жилье или общежитии — 12%. Обширный туберкулезный процесс был у 85% больных, из них фиброзно-кавернозный туберкулез — у 62%. Самым важным фактором было отношение больных к лечению — первый курс химиотерапии получали только 16%, два — 16%, три — 34%, более трех — 34%. Исход предыдущего курса был неэффективным у 56%, перерывы в лечении отмечались у всех больных, досрочное прекращение лечения на последнем курсе химиотерапии — у 26%.

Отдаленные результаты наблюдения за больными ЛУ ТБ, не получавшими химиотерапии препаратами резерва (И группа — 188 больных). Умерли 94 больных из 188 (50,0%), причем 15 человек погибли от нетуберкулезной патологии — сопутствующие заболевания, травмы, отравления суррогатами алкоголя, передозировка наркотиков. От прогрессирования туберкулеза умерли 79 больных (42,0%), из них — 48 человек (60,8%) в течение первого года диспансерного наблюдения, 22 (27,8%) — в течение двух лет, более двух лет прожили 9 (11,4%) больных, 18 (9,6%) пациентов выбыли (8 — в места лишения свободы, 10 — в другие регионы РФ). Остальные 76 человек (40,4%) продолжали наблюдаться у фтизиатров: 62 (33,0%) — как больные с хроническим ЛУ ТБ. У всех этих пациентов сохранялось постоянное или периодическое бактериовыделение. У 14 (7,4%) — достигнуто клиническое излечение (самоизлечение).

Исходя из известных эпидемиологических исследований ВОЗ (Ридер Г.Л., 2001), что один бактериовыделитель в течение года заражает не менее 10 человек, представлялось важным выяснить средние сроки продолжительности жизни пациентов и бактериовыделения, провести ориентировочные эпидемиологические расчеты распространения ЛУ МБТ этими больными. Средняя продолжительность жизни (от даты установления факта наличия ЛУ МБТ до даты смерти) среди 94 умерших больных составила 11,3 месяца. Среди 62 больных хроническим ЛУ ТБ с бактериовыделением продолжительность диспансерного наблюдения составляла 1589,4 месяцев, в среднем 25,6 месяцев на одного больного. Следовательно, известные нам случаи (умершие и больные хроническим ЛУ ТБ) за период наблюдения могли заразить не менее 2180 человек ЛУ МБТ, а ежегодный риск заражения среди

горожан от известных больных составляет более 1500 человек. Это постоянно поддерживает циркуляцию в популяции населения города ЛУ и МЛУ МБТ и высокий уровень заболеваемости ЛУ ТБ.

Все вышеизложенное является практическим обоснованием необходимости дифференцированного, алгоритмизированного подхода к использованию препаратов резерва, а также юридического обоснования и финансирования создания учреждений закрытого типа для изоляции и контролируемого лечения заразных больных, представляющих угрозу для окружающих. Это позволит прервать эпидемиологическую цепочку передачи инфекции в регионе и в стране.

Результаты лечения пациентов (I группа), получавших химиотерапию препаратами резерва (197 человек). Абациллирование и закрытие полостей распада составили 72,9% и 70,5%. Для оценки влияния основных медико-социальных факторов на конечный результат лечения ЛУ ТБ больные, получавшие лечение препаратами резерва, были разделены на подгруппы:

— подгруппа А — «социально адаптированные и курабельные» пациенты (154 человека) — больные без грубых нарушений режима, имели перерывы в приеме препаратов, но среди них не было случаев самовольного досрочного прекращения лечения (или из-за асоциального поведения в отделении).

— поддруппа Б — «идеальные» пациенты (58 человек, отобранных из подгруппы А) не нарушающие режим химиотерапии, имеющие высокую приверженность к лечению. В «идеальной» и «социальной» подгруппах больных результаты лечения оказались значительно выше — абациллирова-ние/закрытие полостей распада составили 94,6%/92,6% (Р приме чания

About the Author: Doctor