Моноклональные антитела от ревматоидного артрита

Ревматоидный артрит — многофакторное заболевание, против которого создано несколько групп препаратов. Моноклональные антитела (МАТ) — генноинженерные лекарственные средства, являющиеся передовой разработкой современной медицинской науки, эффективно борющиеся с ревматоидным артритом и сопровождающей симптоматикой.

Что это за препараты?

Моноклональные антитела — иммуноглобулины, вырабатываемые клонированными из единой клетки-предшественника иммунными последователями. Все они выявляют специфическую чувствительность только к одному антигену — веществу, чуждому для конкретного организма, выявляющему враждебные свойства в попытках атаковать его ткани. Этот чужеродный ген может иметь белковую, полисахаридную или вирусную природу. МАТ связывают его и обезвреживают.

Механизм образования и работы

Создание моноклональных антител включает следующие этапы:

• Мышей (или других животных, которые подходят для этой процедуры), иммунизирует путем введения чужеродного вещества — антигена.
• Спустя несколько недель, проверяют у них появление иммунного ответа. О нем свидетельствует появление антител к введенному антигену.
• Если результат положительный, у мышей препарируют селезенку и готовят ее к забору клеток. Для этого орган измельчают, предварительно промыв в дистиллированной воде. В специальном аппарате производится встряхивание создавшейся массы для отделения клеток, которые понадобятся в итоге.
• Среди клеточного гомогенизата находят Т- или B-лимфоциты, от которых ожидается продукция нужных антител.
• Эти клетки перемешивают с вытяжкой, содержащей клетки спинного мозга, пораженного опухолью (миеломные). Их способность мутировать активизирует B-лимфоциты.
• В полученную суспензию добавляют ферменты и инкубируют ее в определенных химических реактивах.
• Образовавшиеся гибридные клетки выращивают на питательных средах.
• С помощью иммуноферментного анализа проверяют способность новосозданных клеточных структур выполнять свою функцию.
• Отобранные клоны клеток замораживают. Они готовы к употреблению в лечебных целях.

Менее распространенными методиками приготовления моноклональных антител является их выращивание непосредственно в теле мыши, встраивание частички гена иммунных клеток человека в генотип вируса, поражающего бактерии (бактериофага), и дальнейшие генноинженерные манипуляции. Все МАТ имеют сходные механизмы работы. Заключаются они в поиске конкретных антигенов, вызывающих заболевание и обезвреживании их.

Показания к применению

Моноклональные антитела используются в таких отраслях медицины:

• Гематологии. Для лечения болезней эритроцитарного, тромбоцитарного и лейкоцитарного ростков крови.
• Онкологии.
• Ревматологии. Для излечения ревматоидного артрита и других заболеваний аутоиммунной природы.
• Неврологии. С помощью них терапии подается рассеянный склероз.
• Пульмонологии.
• Дерматологии. Проводится лечение псориаза.
• Трансплантологии. Для торможения реакции отторжения трансплантата.

Механизм действия МАТ при ревматоидном артрите базируется на их способности снижать возможность презентации антигенов, тормозить экспрессию цитокинов — медиаторов, которые передают межклеточные команды, а также вырабатывать автоантитела.

Способ применения моноклональных антител при ревматоидном артрите

Терапевтический курс моноклональными антителами при ревматоидном артрите довольно длительный. Препарат вводится внутривенно, капельно. Дозы моноклональных антител ревматолог определяет после получения результатов анализов антигенного состава синовиальной жидкости воспаленных суставов. Они подбираются индивидуально для каждого пациента. Введение МАТ позволяет прекратить прием нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), глюкокортикоидов (ГКК), употребление которых имеет множество побочных эффектов.

Классификация лекарств

Моноклональные антитела делятся по принципу принадлежности к Т- или B-клеткам иммунитета:

• Последователи Т-лимфоцитов: «Натализумаб», «Даклизумаб», «Алемтузумаб», «Устекинумаб».
• Клоны В-лимфоцитов: «Ритуксимаб», «Окрелизумаб», «Офатумумаб», «Акцепт».

Самая распространенная классификация моноклональных антител базируется на способах их получения:

• Мышиные. В результате приготовления препарата используется 100% белка клеток этих животных.
• Химерические. Протеиновый, компонент, полученный от мышей, составляет 25% в общей концентрации.
• Гуманизированные. Этот показатель составляет от 5 до 10%, остальные белки принадлежат человеку.
• Человеческие. От людей происходит 100%.

Мышиные, химические и гуманизированные моноклональные антитела составляют один препарат — «Инфликсимаб». Среди человеческих МАТ есть несколько лекарственных средств, применяемых для лечения ревматоидного артрита — «Адалимумаб», «Голимумаб». Моноклональные антитела — «золотой стандарт» в борьбе с артритом и другими ревматологическими и аутоиммунными заболеваниями.

Материалы совещания экспертов по регистру пациентов с ревматоидным артритом, получающих ритуксимаб (Мабтеру):

Патология Т-клеточных иммунных реакций в течение нескольких десятилетий считается основной в развитии РА. Однако, за последние годы выяснено, что В-клетки могут участвовать в патогенезе РА не только как продуценты аутоантител (в частности, ревматоидного фактора — РФ), но и как антиген-презентирующие клетки — представляя артритогенный аутоантиген Т-клеткам. В результате Т-клетки активируются и продуцируют провоспалительные цитокины. Важная роль В-клеток в развитии ревматоидного процесса подтверждается также лечебным эффектом анти-В-клеточного препарата ритуксимаб при РА.

Ритуксимаб представляет собой химерное моноклональное антитело к молекуле СD20, находящейся на поверхности пре-В-клеток и зрелых В-клеток, но отсутствующей на стволовых клетках и на продуцентах антител — плазматических клетках. Введение препарата ритуксимаб, применяемого в течение 10 лет для лечения лимфом, приводит к быстрому и глубокому (почти до нуля) падению числа В-клеток в периферической крови, длящемуся до 6 месяцев и более.

Проведенные исследования показали высокую эффективность и хорошую переносимость ритуксимаба у больных с тяжелым РА, у которых предшествующая терапия МТХ и блокаторами ФНО оказалась неэффективной.

В заявлении-консенсусе 2007 г. указывается, что целесообразность назначения ритуксимаба может рассматриваться не только после неэфективности предшествующего лечения блокаторами ФНО-α, но и при наличии противопоказаний к этим средствам. Таким образом, признается, что ритуксимаб может быть первым среди биологических препаратов, назначаемых больному РА. У больных РА с сопутствующей В-клеточной лимфомой (в том числе в прошлом) ритуксимаб является препаратом выбора.

С сентября 2006 года ритуксимаб разрешен для лечения РА в России, и в апреле 2007 года был создан Российский регистр больных РА, получающих этот препарат. Данное сообщение представляет собой анализ первых результатов применения ритуксимаба в России. Мы полагаем, что наш опыт окажется полезным для ревматологов, которым предстоит работать с этим препаратом.

Материал и методы.

К настоящему времени один полный курс лечения ритуксимабом (2 инфузии) получили 42 больных РА (социальный статус больных представлен на диаграмме 1). Среди них было 38 женщин и 4 мужчины; средний возраст составил 50,1±10,4 лет, средняя длительность заболевания -8,5±6,2 лет. Серопозитивных по ревматоидному фактору (РФ) было 39 больных (93%). II рентгенологическая стадия РА диагностирована у 15 пациентов, III — у 24 и IV — у 3. Функциональная недостаточность суставов I степени была у 2 больных, II — у 35 и III — у 5. У 35 пациентов (83%) отмечались системные проявления (диаграмма 2). Клиническая характеристика больных представлена в таблице 1. Предшествующая терапия показана на диаграмме 3.

Таблица 1. Клиническая характеристика больных

Диаграмма 3. Предшествующая терапия

Конкретными показаниями к назначению ритуксимаба были: неэффективность инфликсимаба у 4 пациентов, его непереносимость у 6, неэффективность предшествующей традиционной базисной терапии у 25 (в том числе двумя и более базисными препаратами, включая метот-рексат, у 22), непереносимость предшествующей базисной терапии у 5, высокая лабораторная активность у 1. Одной больной с ранним РА ритуксимаб был назначен в качестве первого базисного препарата с целью возможно более быстрого достижения ремиссии.

В качестве основного показателя лечебного эффекта ритуксимаба была избрана динамика показателя DAS28. Отдельно учитывались также уровень В-клеток (СD19+), РФ, С-реактивного белка (СРБ), иммуноглобулинов (Ig) M, A и G, стандартные гематологические показатели.

Большинству пациентов (37) ритуксимаб вводился по классической схеме: 2 внутривенных инфузии по 1000 мг с интервалом 2 недели. Перед каждым введением проводилась премедикация — 100 мг метилпреднизолона внутривенно капельно. Пять пациентов получили 2 инфузии ритуксимаба по 500 мг каждая.

Результаты и обсуждение.

Назначение ритуксимаба привело к резкому падению уровня В-клеток в периферической крови у всех больных, которым оценивался данный показатель, до очень низкого уровня, близкого к нулю; в препаратах определялись лишь единичные клетки (диаграмма 4).

Диаграмма 4. Динамика уровня В-клеток (CD 19) при лечении ритуксимабом

В результате проведенной терапии наблюдался значительный положительный эффект, наиболее отчетливо проявившийся в динамике числа воспаленных (ЧВС) и болезненных (ЧБС) суставов. Эти показатели достоверно снизились уже к 8-й неделе. Затем они продолжали неуклонно снижаться в течение дальнейшего периода наблюдения и достигли очень низких величин к 24-й неделе (диаграмма 5).

Диаграмма 5. Динамика числа воспалённых (ЧВС) и болезненных (ЧБС) суставов

Заметно снизились также лабораторные показатели воспалительной активности — СОЭ и СРБ (диаграммы 6 и 7). Особенно следует отметить значительное и сравнительно быстрое уменьшение титра РФ (диаграмма 8), несмотря на отсутствие достоверного снижения уровня IgМ (диаграмма 9), к которому относится стандартно определяемый РФ. Это обстоятельство в некоторой степени подтверждает предположение о более выраженном разрушении ритуксимабом В-клеток, продуцирующих аутоантитела. Содержание IgA и показателей периферической крови (диаграмма 10) не претерпело изменений. В то же время уровень IgG к 16-й неделе достоверно снизился. Таким образом, нельзя полностью исключить влияние ритуксимаба на количество или функцию плазматических клеток, несмотря на то, что на них отсутствует антиген CD20.

Диаграмма 10. Динамика показателей периферической крови

При индивидуальной оценке эффективности терапии было отмечено постепенное нарастание положительных результатов. Так, по критерию DAS28 хороший и удовлетворительный результаты через 8 недель регистрировались у 62% больных, через 16 недель — у 86%, а через 24 недели — 100% (диаграмма 11). Относительно медленное и постепенное развитие клинического улучшения при назначении ритуксимаба соответствует гипотезе о том, что основным механизмом лечебного действия этого препарата является торможение антиген-представляющей функции В-клеток.

Диаграмма 11. Оценка эффективности терапии по критериям EULAR через 8 (n=34), 16 (n=14) и 24 (n=8) недели (%)

Обращает внимание, что эффект терапии не обнаружил параллелизма с выраженностью снижения уровня В-клеток. По-видимому, снижение их уровня само по себе еще не является достаточным условием для развития клинического улучшения при РА.

Переносимость ритуксимаба была хорошей. В основном регистрировались только инфузионные реакции в виде отека лица и заложенности носа у одного пациента, парестезий верхних дыхательных путей у 2 больных, гиперемии и зуда ушных раковин у 2, гриппоподобного синдрома у 2 пациентов. У одной больной с сердечной недостаточностью I стадии после 2-й инфузии наблюдалось усиление одышки и болей в области сердца.

Таким образом, применение ритуксимаба для лечения РА не только открыло новое направление в антиревматической биологической терапии, но и расширило представления о патогенезе этого заболевания, подчеркнув важную роль В-клеток. Этот препарат заслуживает широкого применения при лечении тяжелых больных РА, рефрактерных к предшествующей терапии, включая блокаторы ФНО-а. Его переносимость оказалась вполне удовлетворительной.

Ближайшими задачами в исследовании ритуксимаба являются разработка показаний к проведению его повторных курсов и оценка его антидеструктивного действия.

• https://osteokeen.ru/at/terapia/monoklonalnye-antitela-pri-revmatoidnom-artrite.html
• https://medi.ru/info/1567/

Частые вопросы

Как действуют моноклональные антитела при лечении ревматоидного артрита?

Моноклональные антитела при лечении ревматоидного артрита действуют путем блокирования воспалительных сигналов и уменьшения разрушения суставов, что помогает снизить симптомы заболевания и замедлить его прогрессирование.

Какие моноклональные антитела используются для лечения ревматоидного артрита?

Для лечения ревматоидного артрита используются такие моноклональные антитела, как адалимумаб, инфликсимаб, голимумаб и другие, которые направлены на различные мишени в организме, участвующие в патогенезе заболевания.

Каковы возможные побочные эффекты при применении моноклональных антител для лечения ревматоидного артрита?

Возможные побочные эффекты при применении моноклональных антител для лечения ревматоидного артрита включают риск инфекций, реакции на месте инъекции, аллергические реакции, а также повышенный риск развития определенных видов опухолей.

Полезные советы

СОВЕТ №1

Перед началом лечения моноклональными антителами от ревматоидного артрита, обязательно проконсультируйтесь с ревматологом, чтобы подобрать оптимальную стратегию лечения и дозировку препарата под ваше состояние.

СОВЕТ №2

Следите за возможными побочными эффектами и реакциями на препарат, такими как аллергические реакции, инфекции и изменения в крови. В случае возникновения любых новых симптомов, обязательно обратитесь к врачу.

СОВЕТ №3

Поддерживайте регулярный контакт с ревматологом для мониторинга эффективности лечения моноклональными антителами и корректировки терапии при необходимости.