Гамк шизофрения

Объявление

Свидетельства ГАМК-дефицита при шизофрении

25 июня 2007 года. Данные, полученные по нескольким направлениям исследований, в частности, при анализе экспрессии генов в посмертных тканях, говорят о том, что дефициты ГАМК-нейротрансмиссии тесно связаны с патофизиологией шизофрении. Три недавно вышедших публикации подкрепляют эту идею.

Наиболее свежее из этих исследований, за авторством Френсин Бенес (Francine Benes) из Госпиталя McLean, Belmont, Massachusetts, опубликовано в PNAS 12 июня. В работе описываются специфичные для шизофрении и биполярного расстройства паттерны экспрессии генов, связанных с ГАМК-синтезирующим ферментом GAD67, в субрегионах и различных слоях гиппокампа. Исследователи предполагают, что информация о подобных эндофенотипах, различных по зональной экспрессии, может помочь различить разные корни, ведущие к схожей ГАМК-связанной дисфункции при шизофрении и биполярном расстройстве.

В одном из двух более ранних исследований, опубликованном в онлайн-выпуске Molecular Psychiatry от 1 мая, Рихард Страуб (Richard Straub) с коллегами из NIMH также делают упор на GAD67. Они сообщают, что некоторые наследуемые генетические полиморфизмы кодирующего фермент гена чаще обнаруживаются у больных шизофренией и их родственников. Эти результаты говорят о том, что изменение уровней ГАМК может быть частью болезни; также есть намек на то, что генетические вариации, затрагивающие допаминергическую нейротрансмиссию, способны усиливать патологию.

Еще одна публикация, вышедшая в Molecular Psychiatry, посвящена исследованию расширенного набора генов, кодирующих белки, связанные с биологическими механизмами ГАМК, особенно в дорсолатеральном префронтальном кортексе (DLPFC). Исследование проведено в Университете Питтсбурга, штат Пеннсильвания, под руководством Дэвида Льюиса. Первый автор Таканори Хашимото и коллеги сообщают о том, что при шизофрении изменены гены, связанные с синтезом ГАМК, гены, кодирующие определенные нейромодуляторы, а также гены некоторых субъединиц рецептора GABA-A. Такой «шизофренический» ГАМК-транскриптом направляет внимание на специфические субпопуляции ГАМКергических нейронов в DLPFC и поднимает вопрос о возможном воздействии болезни на ГАМК-сигналы в пирамидальных нейронах DLPFC.

Что случилось с 5′-окончанием гена GAD?

Свидетельства ГАМКергической дисфункции при шизофрении многофакторны (сжатое описание было дано во введении к публикации Straub et al.; см. также Akbarian and Huang, 2006), и несколько исследований были посвящены изучению генетических вариаций гена GAD1, кодирующего фермент GAD67, в попытке обьяснить нарушения, с неоднозначными результатами (см. запись в генетической базе данных по шизофрении). В своей работе, Страуб и коллеги сфокусировались на генетических вариациях, способных повлиять на производство GAD67, в особенности на однонуклеотидных полиморфизмах (SNP) поблизости от промотора, или «включателя-выключателя», этого гена. Они генотипировали 19 полиморфизмов из двух независимых банков данных, содержащих информацию от тройках «родители-ребенок». Данные первой базы, составленной по результатам исследования, проведенного клиническим отделением заболеваний мозга NIMH, были получены от различных этнических групп (но в основном от американцев европейского происхождения). В этой базе было выявлено три SNP, значительно ассоциированных с шизофренией, но только у лиц женского пола. В отличие от этой базы, наборы данных NIMH Genetics Initiative (только от американоевропейских семей) предоставили шесть различных SNP, значительно ассоциированных с шизофренией у лиц женского пола, но вдобавок и шесть SNP, ассоциированных с болезнью у лиц мужского пола.

Ожидается, что генетический компонент шизофрении окажется сложным, зависящим от вариации многочисленных генов, поэтому исследователи решили углубиться в данные и найти вариации GAD1, более типичные для лиц с генетическими вариациями COMT, уже известного гена-кандидата. Показателен один полиморфизм гена COMT, при котором на позиции 158 в структуре фермента метионин заменен валином. Валин-изоформа более активна, и, как предполагается, усиливает предрасположенность к шизофрении, способствуя ускоренной деградации допамина. В связи с этим интересно то, что Страуб с коллегами, стратифицировав данные по генотипу COMT, обнаружили дополнительные SNP GAD1, ассоциированные с заболеванием – восемь из 19 полиморфизмов GAD1 показали позитивную ассоциацию с шизофренией в семьях с генотипом Val/Val.

Каким образом эти однонуклеотидные полиморфизмы GAD1 могут увеличивать риск заболевания? Учитывая то, что они расположены поблизости от регуляторной зоны гена, они могут влиять на транскрипцию и уровни GAD67. Чтобы проверить эту догадку, исследователи проанализировали экспрессию GAD1 в посмертных образцах тканей мозга. Они обнаружили, что один из SNP ассоциирован с пониженными уровнями мРНК GAD1 в дорсолатеральном префронтальном кортексе. Неясно, как другие SNP могут влиять на ген GAD1 или на предрасположенность к шизофрении, но авторы установили ассоциацию генотипа с когнитивными показателями. Проанализировав 15 различных нейрокогнитивных фенотипов, они обнаружили, что 11 из них ассоциированы по крайней мере с одним из 19 SNP, причем корреляция была как позитивная, так и негативная. Также оказалось, что один из трех проверенных SNP ассоциируется с повышенной активацией DLPFC в одном из когнитивных тестов с использованием fMRI.

Хашимото с коллегами более широко рассмотрели экспрессию ГАМК-связанных генов, используя специальные ДНК-матрицы, детектирующие 85 различных ГАМК-связанных мРНК, включая те, что кодируют GAD и другие белки, вовлеченные в процесс синтеза, захвата, деградации и связывания ГАМК. Исследователи использовали матрицы для сравнения профилей экспрессии генов в DLPFC у 14 скончавшихся пациентов с контрольными тканями подходящих по возрасту и полу людей, не страдавших шизофренией.

Исследователи сообщают, что экспрессия 10 из 85 генов значительно отличалась в тканях мозга пациентов. Все десять генов были сильнее экспрессированы в контрольных, «здоровых», образцах. Данные гены кодируют белки трех типов: нейропептиды, выделяемые ГАМК-нейронами; субъединицы ГАМК рецептора, и пресинаптические регуляторы ГАМК. Последние включают GAD67 – уровни мРНК этого фермента в образцах пациентов были приблизительно на 33 процента ниже.

Исследователи сообщают, что наибольшая разница была обнаружена в экспрессии нейропептида соматостатина (SST), чье содержание в образцах мозга больных шизофренией оказалось ниже в 1.6 раза. Экспрессия двух других нейропептидов, холецистокинина (CCK) и нейропептида Y (NPY) была также ниже в этих образцах. Исследователи подтвердили полученные на матрицах данные с помощью real-time quantitative PCR и гибридизации in situ в расширенной когорте из 23 пар.

За изменениями экспрессии гена GAD67 близко следовала экспрессия SST, NPY, и CCK. Поскольку ГАМКергические нейроны, экспрессирующие CCK, формируют субпопуляцию отдельную от тех, что экспрессируют одновременно SST и NPY, Хашимото с коллегами предположили, что связанные с шизофренией дефициты ГАМКергической трансмиссии могут затрагивать две отдельные популяции клеток. Указанные две популяции также отличаются от парвальбумин-содержащих ГАМКергических клеток, о которых поступали сообщения из лаборатории Дэвида Льюиса (эти клетки при шизофрении содержат сниженное количество парвальбумина, а GAD67 выявить не удается совсем. См. обзор в Lewis et al., 2005)

Исследователи также сообщают, что экспрессия дельта-субъединицы рецептора ГАМК-А снижена у пациентов – как на экстрасинаптических, так и на синаптических рецепторах. Они делают вывод, что патофизиология DLPFC при шизофрении отличается не только изменениями нейротрансмиссии ГАМК, но и изменениями в экстрасинаптических ГАМК-рецепторах. Это наводит на мысль, пишут авторы, что при шизофрении снижена как «синаптическая (фазовая) так и экстрасинаптическая (тоническая) способность к ингибированию. в дендритак пирамидальных клеток».

Два пути ведут к ГАМК-дисфункции?

В своей статье в PNAS Бенес и коллеги описывают продолжение своих исследований ГАМКергической дисфункции в лимбических кортикальных структурах, таких как гиппокамп и передняя часть поясной извилины. Они делают упор на сравнение ГАМКергических нарушений при шизофрении и биполярном расстройстве (см. обзор в Benes and Berretta, 2001). На этот раз для анализа посмертных тканей они избрали целевой подход, изолируя микроскопические образцы гиппокампа с помощью лазерной захватывающей микродиссекции (laser-capture microdissection). После изолирования было проведено профилирование экспрессии генов для обнаружения изменений в сети белков, связанных с GAD67 – ферментом, чье содержание снижено в гиппокампе при обоих заболеваниях, как показали предыдущие исследования. В качестве объектов для забора тканей гиппокампа выступили три группы скончавшихся – семеро были больны шизофренией, семеро – биполярным расстройством, и семеро не страдали от этих заболеваний.

Полученные находки подчеркивают ценность метода лазерной захватывающей микродиссекции. Хотя при анализе всего гиппокампа в целом не было обнаружено разницы в экспрессии GAD67 у больных шизофренией по сравнению с контрольными образцами, а в образцах больных биполярным расстройством было обнаружено лишь 1.8-кратное снижение экспрессии, значительные различия открылись при микроскопическом исследовании. В зонах CA2 и CA3, особенно во втором верхнем слое — stratum oriens, где располагаются ГАМКергические нейроны, исследователи обнаружили почти 10-кратное снижение экспрессии GAD67 у больных биполярным расстройством. Разница у больных шизофренией – почти в три раза меньше – оказалась не столь драматична в слое stratum oriens, и была аналогична степени снижения экспрессии в более глубоких слоях гиппокампа (stratum radiatum и stratum pyramidale) при обоих заболеваниях. В зоне CA1 было лишь одно отличие от здоровых образцов: в группе больных шизофренией, но не в биполярной, экспрессия GAD67 в stratum oriens оказалась снижена втрое.

Ознакомьтесь так же:  Постоянные сопли с утра

Гамк шизофрения

Гамма-аминомасляная кислота помогает забывать ненужную информацию.

Если у вас никак не получается забыть какую-то неприятность, возможно, у вас в мозге просто не хватает нейромедиатора гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) – об этом в своей статье в Nature Communications пишут исследователи из Кембриджа, Университета Юты и Университета Гранады.

Они поставили следующий нейропсихологический эксперимент: молодым людям предлагали сыграть в простую игру – следить за тем, какого цвета фигуры появляются на экране, и нажимать в зависимости от цвета фигуры правую или левую кнопку на специальном пульте. Поначалу участники эксперимента нажимали и нажимали на кнопки до тех пор, пока у них это не становилось полностью автоматическим действием.

Но затем правила менялись: если вдруг человек одновременно с картинкой слышал звук, он не должен был ничего нажимать. Теперь выполнять задание становилось сложнее, и некоторые, услышав звуковой сигнал, не успевали затормозить свои пальцы и все-таки нажимали на кнопку – так, как делали это много раз.

Некоторым же, напротив, удавалось быстро усвоить новые правила, так что они на звук реагировали правильно. Очевидно, здесь нужно было забыть, что при появлении фигуры на экране нужно обязательно нажать кнопку, и, как оказалось, быстрее всех это получалось у тех, у кого в гиппокампе было много гамма-аминомасляной кислоты. Участники эксперимента, естественно, прикладывали все усилия, чтобы забыть про ненужное действие, но, повторим, хорошо получалось забывать только у тех, у кого в гиппокампе было много ГАМК.

За активностью гиппокампа следили с помощью функциональной магнитно-резонансной томографии (фМРТ). Но про то или иное вещество посредством фМРТ узнать нельзя – томография всего лишь показывает, как работают разные мозговые зоны. Однако авторы работы вместе с фМРТ использовали разновидность метода ядерного магнитного резонанса, который и помог оценить количество ГАМК прямо в живом человеческом мозге.

Гиппокамп считается одним из главных центров памяти, а в нем, как и во всех других мозговых центрах, есть нейроны торможения, задача которых – отключать активность всевозможных нервных цепочек. Нейроны торможения используют для передачи сигналов именно ГАМК, так что понятно, почему у некоторых людей не получалось забыть о том, что нужно всегда нажимать кнопку: нейроны торможения из-за недостатка своего нейромедиатора никак не могли заставить замолчать те нейронные цепи, которые помнили исходные условия задачи.

Раньше считалось, что такие манипуляции с памятью осуществляет префронтальная кора, однако она лишь отдает команду о том, что именно нужно сделать с хранящимися в памяти данными, конкретные же манипуляции с файлами происходят собственно в хранилище, т.е. в гиппокампе. И если у каких-то «работников хранилища» барахлит связь, то команду «сверху» они просто не смогут выполнить.

Тут нужно напомнить, что для здоровой психики важно не только уметь запоминать, но и уметь забывать. Перестройка памяти необходима для обучения – мы уже как-то писали о том, что для того, чтобы что-то запомнить, нужно что-то забыть. Более того, считается, что многие психические расстройства, вплоть до шизофрении, связаны в том числе с тем, что мозг помнит слишком много.

Из ненужной информации появляются навязчивые мысли, которые могут стать причиной постоянной тревоги, депрессии, галлюцинаций и т. д.; собственно, исследования мозга больных шизофренией показали, что у них при жизни были проблемы как раз с нейронами торможения в гиппокампе. И идея лекарства, которое действовало бы на такие нейроны, помогая нам забывать, в свете новых результатов выглядит не только актуальной, но и вполне реальной.

Автор: Кирилл Стасевич

Источник: Наука и жизнь (nkj.ru)

Читайте также:

Чтобы что-то запомнить, нужно что-то забыть

Чтобы не забыть, что значит учиться, мозг должен время от времени забывать выученное ранее.

Марихуана усугубляет развитие шизофрении

Существование связи шизофрении и марихуановой зависимости на молекулярном уровне доказано профессором Питтсбургского университета (University of Pittsburgh) Дэвидом Льюисом (David A. Lewis) и его коллегами.

В своей работе учёные исследовали воздействие главного химического компонента марихуаны на каннабиоидные рецепторы нервной системы, известные под названием CB1R.

При активации этих рецепторов происходит снижение выработки нейромедиатора гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) — вещества, принимающего важное участие в процессах коры головного мозга, а также в кратковременной памяти.

Некоторые предыдущие исследования показали, что выработка ГАМК у шизофреников несколько снижена, и это является одной из непосредственных причин нарушений психической активности.

В работе Льюиса были изучены образцы мозговой ткани 46 умерших человек, половина из которых имели диагноз «шизофрения», другие были взяты для сравнения.

Молекулярно-биологическое исследование (проведённое для достоверности тремя различными методами) показало, что у шизофреников количество CB1R снижено в среднем на 15%. По мнению учёного, уменьшение количества рецепторов имеет характер компенсации «в ответ» на сниженную выработку ГАМК.

Поэтому употребление марихуаны людьми, страдающими шизофренией, приводит к ещё более значительному снижению уровня ГАМК и, как следствие, к большей выраженности патологических симптомов.

Анализируя итоги работы, доктор Льюис высказал предположение о том, что марихуана в больших количествах может оказаться фактором предрасположенности к шизофрении, особенно при увлечении «травкой» в молодом возрасте. Тем самым он подтвердил связь шизофрении и марихуановой зависимости, которую медики установили ранее.

Подробности этого исследования можно узнать из публикации в журнале Archives of General Psychiatry.

Ещё почитайте о физиологии памяти шизофреников, о новом препарате от этой болезни, а также о шизофренических мышах и белках.

Кроме того, ознакомьтесь с материалами о лечебном испарении марихуаны, её оглушающем действии, о генетически модифицированной «траве» и о лечении от марихуановой наркомании с помощью лютика.

Гамк шизофрения

ГАМК (гамма-аминомасляная кислота, гамма-амино-бутировая кислота) синтезируется из глутамата с помощью фермента глутаматдекарбоксилазы. Предполагается, что ГАМК является основным тормозным медиатором мозга. Этот медиатор так же, как и холинергические интернейроны, способен регулировать активность (возбуждение) пирамидальных клеток.

Нейроны, чувствительные к ГАМК, очень распространены в ЦНС, причем здесь доминируют нейрональные клеточные популяции. В последние годы обнаружены небольшие по своему размеру интернейроны, чувствительные к ГАМК в кортексе, их повреждение исследователи связывают с длительно сохранюющейся обостренной сенситивностью некоторых людей.

Дисфункция ГАМК-эргической системы

  • Судорожный синдром
  • Тревога
  • Ажиатация

При промежуточном включении ГАМК-эргических нейронов возможен двухфазный сдерживающий эффект в отношении дофаминергических нейронов.

Накопление ГАМК регулируется с помощью механизма обратной связи. К регуляторам синтеза ГАМК относят: АТФ, неорганический фосфат и кофактор пиридоксальфосфат. Различают два типа рецепторов ГАМК: ГАМК-А и ГАМК-В.

Как показали результаты постмортальных исследований, при шизофрении обнаруживается дефицит ГАМК. Этот факт связывается с недостаточной активностью ГАМК-эргической системы коры мозга, которая контролирует активность дофаминергической системы подкорковых образований.

Пониженная активность ГАМК вызывает повышение активности системы дофамина, что клинически проявляется усилением возбуждения.

Низкий уровень ГАМК был обнаружен в спинномозговой жидкости больных шизофренией во время дебюта заболевания.

О роли ГАМК в генезе шизофрении говорит тот факт, что бензодиазепины (агонисты ГАМК) ослабляют выраженность психомоторного возбуждения при этом заболевании, напротив, баклофен, являющийся антагонистом ГАМК-эргической системы, обостряет симптоматику шизофрении.

K. Gauggel (2008) с точки зрения интегративного нейрохимического подхода к патофизиологии шизофрении ее развитие представляет себе следующим образом:

  1. базовая уязвимость гамкергической системы (сокращение ингибиторных элементов сети нейронов);
  2. генетически детерминированная нестабильность глутаматергической системы;
  3. неблагоприятное воздействие внешних факторов (затяжной стресс, регулярный прием каннабиса и др.),
  4. усиленная активность дофаминергической системы;
  5. функциональная дегенерация нейрональных сетей.

Гамк шизофрения

Первую часть рассказа о нейромедиаторах «Атлас» посвятил молодежным дофамину, норадреналину и серотонину. Во втором посте речь пойдет о менее известных медиаторах, которые выполняют важную невидимую работу: стимулируют и тормозят другие нейромедиаторы, помогают нам учиться и запоминать.

Ацетилхолин

Это первый нейромедиатор, который открыли ученые. Он отвечает за передачу импульсов двигательными нейронами — а значит, за все движения человека. В центральной нервной системе нейромедиатор берет на себя стабилизирующие функции: выводит мозг из состояния покоя, когда необходимо действовать, и наоборот, тормозит передачу импульсов, когда необходимо сосредоточиться. В этом ему помогают два типа рецепторов — ускоряющие никотиновые и тормозящие мускариновые.

Ацетилхолин играет важную роль в процессе обучения и формирования памяти. Для этого требуется как способность фокусировать внимание (и тормозить передачу отвлекающих импульсов), так и способность переключаться с одного предмета на другой (и ускорять реакцию). Активная работа мозга, например, при подготовке к экзамену или годовому отчету, приводит к повышению уровня ацетилхолина. Если мозг долгое время бездействует, специальный фермент ацетилхолинэстераза разрушает медиатор, и действие ацетилхолина слабеет. Идеальный для учебы, ацетилхолин будет плохим помощником в стрессовых ситуациях: это медиатор размышления, но не решительных действий.

Ознакомьтесь так же:  Картинки стресс и его влияние на человека

Переизбыток ацетилхолина в организме вызывает спазм всех мышц, судороги и остановку дыхания — именно на такой эффект рассчитаны некоторые нервно-паралитические газы. Недостаток ацетилхолина приводит к развитию болезни Альцгеймера и других видов старческой деменции. В качестве поддерживающей терапии пациентам назначают препарат, блокирующий разрушение ацетилхолина — ингибитор ацетилхолинэстеразы.

Ген CHRNA3 кодирует никотиновый рецептор ацетилхолина, на который может воздействовать никотин. На первом этапе вещество действует на симпатическую систему организма, которая отвечает за спазм гладкой мускулатуры и сокращение сосудов. Поэтому у начинающих курильщиков сигареты вызывают скорее тошноту и бледность кожи, чем восторг. Но со временем никотин достигает клеток головного мозга и активизирует рецепторы ацетилхолина. Так как этим занимается и никотин, и ацетилхолин одновременно, мозг пытается скорректировать «двойную подачу», и через некоторое время нейроны головного мозга сокращают нормальное производство ацетилхолина. С этого момента никотин будет нужен курильщику по каждому поводу — с утра чтобы взбодриться, после совещания наоборот, чтобы успокоиться, после обеда — чтобы хоть немного подумать о вечном.

Полиморфизм гена CHRNA3 влияет на скорость формирования никотиновой зависимости и, как следствие, на риск развития рака лёгких, вызванного курением.

Все химические реакции в организме требуют затраты энергии. В качестве валюты в этом процессе используется молекула аденина с несколькими основаниями фосфорной кислоты. Сразу после «зарплаты» у вас на карточке окажется «триста рублей» — молекула аденозинтрифосфат с тремя остатками фосфорной кислоты. На каждую транзакцию уходит по сто рублей, соответственно, после первой «покупки» на счету останется всего двести рублей (аденозиндифосфат), после второй — сто рублей (аденозинмонофосфат), после третьей — ноль рублей.

Купюра в ноль рублей — и есть аденозин. Как нейромедиатор он отвечает за чувство усталости и засыпание. Во время сна купюрам в ноль-ноль рублей дорисовывают троечки, аденозин трансформируется в аденозинтрифосфат, и мы с новыми силами готовы вернуться к работе.

Есть способ обмануть «банковскую систему»: заблокировать рецепторы аденозина и уйти в кредит. Именно этим и занимается кофеин — позволяет игнорировать усталость и продолжать работать. При этом он не приносит настоящей энергии, а только дает тратить деньги, как если у вас всё ещё есть триста рублей. Как и за любой кредит, за перерасход приходится расплачиваться — большей усталостью, заторможенностью внимания, привыканием. Тем не менее, кофеиносодержащие кофе, чай и шоколад — самый популярный стимулятор в мире.

Всего известно четыре вида рецепторов аденозина, которые активируются и блокируются аденозином. Ген ADORA2A кодирует рецепторы аденозина второго типа, которые участвуют в активации противовоспалительных процессов, формировании иммунного ответа, регуляции боли и сна. От работы этого рецептора зависит скорость реакции организма на ранение и травму.

Глутаминовая кислота в форме глутамата — пищевая аминокислота, которая содержится в продуктах животного происхождения. Вкусовые рецепторы воспринимают глутамат как индикатор белковой пищи — а значит питательной и полезной — и оставляют заметку, что было вкусно, и надо повторить. В двадцатом веке японские ученые выяснили принцип восприятия этого вкуса (они назвали его «умами» — вкусный), и со временем глутамат натрия стал популярной пищевой добавкой. Именно благодаря ему иногда сложно устоять перед соблазном съесть лапшу доширак. Как пищевая добавка глутамат не влияет напрямую на работу нейронов, поэтому его «передозировка» в худшем случае обойдется головной болью.

Глутамат — это не только пищевая аминокислота, но и важный нейромедиатор, рецепторы которого есть у 40% нейронов головного мозга. Он не имеет собственной «смысловой нагрузки», а только ускоряет передачу сигнала другими рецепторами — дофаминовыми, норадреналиновыми, серотониновыми и т.д. Эта функция позволяет глутамату формировать синаптическую пластичность — способность синапсов регулировать свою активность в зависимости от реакции постсинаптических рецепторов. Этот механизм лежит в основе процесса обучения и работы памяти.

Снижение активности глутамата приводит к вялости и апатии. Переизбыток — к «перенапряжению» нервных клеток и даже их гибели, как если бы на электрическую сеть дали большую нагрузку, чем она способна выдержать. «Перегорание» нейронов — эксайтотоксичность — наблюдается после приступов эпилепсии и при нейродегенеративных заболеваниях.

Две группы генов кодируют белки-транспортеры глутамата. Гены группы EAAT отвечают за натрий-зависимые белки — те самые, которые участвуют в процессе запоминания. Мутации в генах этой группы повышают риск инсульта, болезни Альцгеймера, болезни Гентингтона, бокового амиотрофического склероза. Мутации в генах везикулярных белков-транспортеров группы VGLUT ассоциированы с риском шизофрении.

Гамма-аминомасляная кислота

У каждой инь есть свой ян, и у глутамата есть вечный его противник, с которым он тем не менее неразрывно связан. Речь идет о главном тормозном нейромедиаторе — гамма-аминомасляной кислоте (ГАМК или GABA). Так же как и глутамат, ГАМК не вносит новых цветов в палитру мозговой активности, а только регулирует активность других нейронов. Так же как и глутамат, ГАМК охватил сетью своих рецепторов около 40% нейронов головного мозга. И глутамат, и ГАМК синтезируются из глутаминовой кислоты и по существу являются продолжением друг друга.

Для описания эффекта ГАМК идеально подходит поговорка «тише едешь — дальше будешь»: тормозящий эффект медиатора позволяет лучше сосредоточиться. ГАМК снижает активность самых разных нейронов, в том числе связанных с чувством страха или тревоги и отвлекающих от основной задачи. Высокая концентрация ГАМК обеспечивает спокойствие и собранность. Снижение концентрации ГАМК и нарушение баланса в вечном сопротивлении с глутаматом приводит к синдрому дефицита внимания (СДВГ). Для повышения уровня ГАМК хорошо подходят прогулки, йога, медитации, для снижения — большинство стимуляторов.

У гамма-аминомасляной кислоты два типа рецепторов — быстрого реагирования GABA-A и более медленного действия GABA-B. Ген GABRG2 кодирует белок рецептора GABA-A, который резко снижает скорость передачи импульсов в головном мозге. Мутации в гене связаны с эпилепсией и фебрильными судорогами, которые могут возникать при высокой температуре.

Если дофамин, серотонин и норадреналин — голливудские актеры большой нейронной киноиндустрии, то герои второй части рассказа о нейромедиаторах скорее работают за кадром. Но без их незаметного вклада большое кино было бы совсем другим.

В следующей части «Атлас» расскажет о пептидах и опиодиах — эта тема требует отдельного разговора.

Шизофрения и патологические изменения мозга

Последние три десятилетия одной из доминирующих гипотез о патофизиологии шизофрении была биохимическая версия разбалансирования нейротрансмиттерных систем мозга, в основном дофаминергической. Дофамин был первым обнаруженным нейротрансмиттером, вовлеченным в механизм развития заболевания. Блокаторы дофаминовых рецепторов D2 уменьшают позитивные симптомы шизофрении. При этом недуге дофаминергическая система переактивирована, стандартное лечение в таком случае — ингибирование действия дофамина. Эта дофаминергическая гипотеза основывалась на фундаментальных наблюдениях. Во-первых, злоупотребление стимуляторами, такими как, например, амфетамины или кокаин, которые возбуждают дофаминергическую систему, может провоцировать психозы, аналогичные позитивным симптомам шизофрении. Во-вторых, антипсихотическая терапия при помощи галоперидола или хлорпромазина, которая использовалась для лечения шизофрении почти 50 лет, блокирует рецепторы D2. Но эти же препараты действенны и в отношении психозов при биполярном расстройстве и психических депрессиях. Лишь совсем недавно ученые обнаружили анатомические изменения при этой болезни — уменьшение объема коры, гиппокампа, таламуса и увеличение желудочков мозга. Это был большой прорыв в понимании этиологии заболевания.

Как сегодня полагают специалисты, появлению психических симптомов шизофрении предшествуют медленно, но уверенно развивающиеся нейроанатомические изменения мозга — увеличение желудочков мозга, уменьшение гиппокампа и толщины серого вещества кортекса, которые проявляют себя только к более зрелому возрасту под действием каких-то триггеров из внешней среды, например вследствие хронического стресса, потери близкого человека, социальной изоляции и т.д. Эти изменения могут быть следствием неправильного внутриутробного или раннего детского развития мозга из-за вирусной инфекции, родовых травм, токсикации или недостаточного кормления. Так, в 2009 г. исследователи из Университета Тель-Авива (Израиль) во главе с профессором Иной Вайнер (Ina Weiner) нашли этому подтверждение. Ученые решили проверить гипотезу, не становится ли вирусная инфекция во время беременности фактором риска развития шизофрении, и можно ли предотвратить наступление симптомов болезни фармакологически. Ученые использовали крыс, чтобы искусственно вызвать у них нейроанатомические изменения мозга, сходные с изменениями при шизофрении у человека. Беременным самкам были сделаны инъекции препарата, вызывающего иммунные реакции, схожие с таковыми при вирусной инфекции. Новорожденные крысята были просканированы на томографе на 35-й и 120-й день после рождения, что соответствует ранней юности и началу взрослого периода для человека — тому периоду, когда появляются первые симптомы шизофрении. Как оказалось, инфекция во время беременности вызвала сильные изменения мозга новорожденных крысят, похожие на динамику при шизофрении у человека — увеличение желудочков мозга и уменьшение гиппокампа. Эти анатомические трансформации удалось предотвратить, давая крысятам после рождения на 34–47-й день атипичный психолитик клозапин. Этот препарат также помог избежать когнитивных и поведенческих изменений, дефицита внимания и гиперчувствительности к амфетаминам у животных.

Ознакомьтесь так же:  Психический стресс и соматическая патология

Как полагают исследователи, при шизофрении сокращается объем не только серого вещества, но и белого тоже, хотя количество нейронов остается неизменным: это говорит о том, что уменьшается количество синапсов и аксонов. Большинство ученых, занимающихся сегодня шизофренией, согласны в том, что это болезнь синаптических контактов. Больше всего страдают ГАМКергические тормозные интернейроны, о которых пойдет речь ниже.

Как показали исследования последних лет, сильнее всего при шизофрении повреждена ГАМКергическая нейротрансмиттерная система мозга, которая производит слишком мало тормозного медиатора ГАМК (гамма-аминомасляная кислота). Сегодня специалисты могут измерять концентрацию какого-либо вещества в мозге неинвазивно, с помощью магнитной спектроскопии, и во многих экспериментах был обнаружен дефицит ГАМК в разных частях мозга больных шизофренией. Этот нейромедиатор образуется в тормозных интернейронах при помощи глутаматной декарбоксилазы (GAD67), энзима, который синтезирует ГАМК из глутамата. Было обнаружено, что активность этого энзима при шизофрении занижена. Интересно, что дефицит ГАМК в мозге затрагивает не все виды тормозных интернейронов, но только быстроразряжающиеся баскет- и чандельер-клетки, которые содержат Ca2+ — связывающий белок парвальбумин (PA) и иннервируют пирамидальные клетки, образуя контакты в их особых зонах — перисоматической области, где, собственно, и рождаются потенциалы действия (спайки) клеток. Так интернейронам легче контролировать работу пирамидальных клеток. Как показали исследования американской группы ученых под руководством Мари Уэбстер (Maree J. Webster) в 2009 г., концентрация протеинов PA и GAD67 в кортексе, таламусе и гиппокампе, особенно в его областях CA1 и CA3, у шизофреников как минимум в два раза ниже, чем у здоровых людей. Другой протеин, специальный транспортер ГАМК — GAT1, запускающий риаптейк, обратный захват нейротрансмиттера нейроном после высвобождения в синаптическую щель, также экспрессируется в недостаточных количествах в интернейронах префронтального кортекса больных шизофренией. Интересно, что парвальбуминсодержащих интернейронов всего 25% от всех интернейронов мозга; половина всех интернейронов мозга продуцируют другой кальцийсвязывающий белок — кальретинин, и, как оказалось, они не затронуты болезнью.

Как известно, активностью ГАМК-интернейронов управляют глутаматергические пирамидальные нейроны, которые создают возбуждающие окончания на этих клетках. Возбуждение от пирамидальных клеток на интернейроны, а также другие пирамидальные клетки, передается при помощи N-метил-D-аспартатных рецепторов (NMDA-рецепторов). В работе Грэма Уильямса (Graham V. Williams), опубликованной в феврале 2010 г., был поставлен интересный эксперимент на макаках-резусах. У них вызвали шизофреническое состояние при помощи блокатора NMDA-рецепторов — кетамина, который провоцировал галлюцинации и проблемы с рабочей памятью у животных. Искусственно вызванную шизофрению у макаков удалось полностью отменить при помощи инъекции нового активатора ГАМК-рецепторов под названием TPA023. Похожие эксперименты проводились и на других животных с аналогичными результатами.

Глутаматная система — самая мощная трансмиттерная система мозга; более 40% всех синапсов мозга — глутаматные, т.е. возбуждающие. Как оказалось, уже упомянутые выше тормозные интернейроны в десять раз более чувствительны к блокаторам NMDA-рецепторов, например кетамину, чем собственно пирамидальные клетки. Дело в том, что тормозные интернейроны также экспессируют на своих дендритах NMDA-рецепторы. Для них это возбуждающий вход. После активации глутаматом NMDA-рецепторов интернейронов последние возбуждаются и высвобождают тормозной нейромедиатор ГАМК в синапсах, которые оканчиваются на пирамидальных клетках. Пирамидальные клетки, в свою очередь, после этого тормозятся. Недавно исследователи, используя функциональный нейроимиджинг, протестировали шизофреников в опыте, который требует активации гиппокампа. Как оказалось, их гиппокамп в обычном расслабленном состоянии переактивирован до такого уровня, как у здоровых людей во время выполнения сложных умственных задач. Это так называемый эффект потолка, при котором у шизофреников наблюдается большой дефицит торможения в гиппокампе, из-за чего он постоянно переактивирован. Как полагают ученые, излишняя активация гиппокампа (а возможно, и коры) и порождает позитивные симптомы шизофрении, такие как галлюцинации и бред. Упомянутое воздействие кетамина в малых дозах на здоровых людей, по-видимому, в первую очередь объясняется блокированием NMDA-рецепторов на тормозных интернейронах, результатом чего становится переактивация мозга, т.к. тормозные нейроны впадают в молчание и перестают тормозить возбуждающие пирамидальные клетки.

Уже давно подмечено, что если давать здоровым волонтерам в небольших дозах диссоциативные анестетики (PCP, MK801, кетамин) — блокаторы NMDA-рецепторов, которые применяются для наркоза, то они вызывают очень похожие позитивные и негативные симптомы шизофрении: галлюцинации, бред, замедленную и несвязную речь и т.д. Напротив, амфетамины, которые вызывают увеличение высвобождения дофамина, провоцируют только позитивные симптомы. Также известно, что у больных шизофренией кетамин усугубляет симптомы, усиливает их. Все это навело ученых на мысль, что глутаматная система может быть вовлечена в развитие шизофрении.

Одним из первых, кто предложил глутаматную гипотезу в шизофрении, был Ганс Гельмут Корнхюбер (Hans Helmut Kornhuber) из Университета в Ульме в 1980 г. Его группа обнаружила уменьшенную концентрацию глутамата в цереброспинальной жидкости пациентов с шизофренией. Позже нехватку глутамата зарегистрировали и в мозге, в префронтальном кортексе и гиппокампе. Кроме глутамата, ученые обнаружили и нехватку NMDA-рецепторов в мозге больных.

Поскольку доказано, что при шизофрении наблюдается дефицит глутаматной системы, логично было бы ее простимулировать, чтобы убрать симптомы шизофрении. Но стимулировать напрямую глутаматом нельзя, так как можно легко переактивировать все NMDA-рецепторы мозга, что вызовет нейротоксичность и гибель нейронов. Другой, более безопасный способ — через глициновый участок связывания NMDA-рецепторов. Для того чтобы NMDA-рецептор мог прийти в активное состояние и открыть ионный канал, необходимо, чтобы к рецептору присоединился не только медиатор глутамат, но и его комедиатор, в качестве которого могут выступать глицин или D-серин. В клинической практике применяются либо эти две субстанции, либо более эффективный D-циклосерин (DCS). Использование глицина, который добавляли к психолитическим препаратам в дозах от 5 до 60 г в день, демонстрировало селективное улучшение негативных симптомов и интеллектуальных функций. D-серин работал лучше (30 мг/кг/день), т.к. у него более высокая аффинность связывания с NMDA-рецептором, кроме того, он лучше проникает в мозг через кровь. Но лучше всего себя проявил D-циклосерин. Во многих клинических тестах последних лет в дозах от 15 мг/день до 100 мг/день DCS показал довольно сильные психолитические эффекты и улучшение когнитивных функций у пациентов. Ампакины — позитивные модуляторы других глутаматных рецепторов, АМПК (рецепторы альфа-аминометилизоксазолпропионовой кислоты), которые усиливают долговременную потенциацию, память и обучение у животных, — также показали себя полезными в клинических испытаниях, улучшая внимание и память у больных шизофренией.

Никотин повышает уровни ГАМК в мозге (у мышей). Возможная связь с шизофренией (у людей).

(via firemonkey at schizophrenia.com news forum)

Обзор абстракта публикации, на скорую руку.

Известно, что больные шизофренией много курят. Давно предполагается, что это как-то облегчает их состояние.

Возможно, тут играет роль ГАМК. Никотин, воздействуя на холинергические рецепторы, каким-то образом повышает уровень GAD67, фермента, производящего ГАМК — этот основной «тормозной» медиатор. При шизофрении же наблюдается недостаток GAD67 (в посмертных исследованиях).

Авторы осуществляли инъекции никотина мышам и наблюдали повышение GAD67 в двух верхних слоях фронтальной коры. Блокатор холинергических рецепторов снижал этот эффект.

Как именно никотин повышает уровень GAD67? Авторы предполагают на основании ряда предыдущих опытов и публикаций, что при шизофрении наблюдается чрезмерное «закрытие» (гиперметилирование) определённых генов в ГАМКергических интернейронах. Так, у больных отмечаются повышенные уровни метилирующего фермента DNMT1. В текущем исследовании ученые показали, что никотин снижает уровень DNMT1 намного сильнее в ГАМКергических интернейронах 1 уровня (80%) по сравнению со всеми нейронами коры в среднем. Помогла новая технология лазерной микродиссекции, которая позволяет выделять единичные нейроны и замерять их показатели в зависимости от подтипа клетки.

(никотиновый ацетилхолиновый рецептор
— на обложке Nature Neuroscience)

Таким образом, в регулировании экспрессии ГАМК при курении могут быть задействованы эпигенетические («над-генетические» ) механизмы, динамически открывающие и закрывающие участки кода.

Авторы отмечают, что никотин не смог снизить уровень DNMT1 в стриатальных ГАМК-нейронах («средних шипиковых», medium spiny), вероятно потому, что на их поверхности преобладают мускариновые, а не никотиновые рецепторы.

Встретились знакомые фамилии: двое авторов статьи, Алессандро Гуидотти и Эрминио Коста, давно разрабатывают так называемую эпигенетическую гипотезу шизофрении.

Статья:

  • «Никотин снижает экспрессию DNMT1 и метилирование промотора GAD67 в ГАМКергических интернейронах». Nicotine decreases DNA methyltransferase 1 expression and glutamic acid decarboxylase 67 promoter methylation in GABAergic interneurons PNAS 2008 105:16356-16361; published ahead of print October 13, 2008, doi:10.1073/pnas.0808699105
    Новостная заметка:
  • Nicotine increases GABA in schizophrenia, relieves symptoms. By Andrew Czyzewski 17 October 2008

  • About the Author: admin