Тау-белок болезнь альцгеймера

Тау-белок и болезнь Альцгеймера

Хотя болезнь Альцгеймера активно исследуют на протяжении многих лет, механизмы ее возникновения остаются неясными. Обычно появление основных симптомов болезни связывали с отложениями в головном мозге белка бета-амилоида – так называемыми амилоидными бляшками. Авторы нового исследования полагают, что ключевую роль играют другие образования, которые обнаруживаются в мозге больных – нейрофибриллярные клубки, состоящие из тау-белка. Хотя пока среди ученых нет единства по поводу сравнительного вклада бета-амилоида и тау-белка в развитие болезни, полученные результаты, возможно, помогут разработке новых препаратов для ее лечения.

Скопления амилоидных бляшек при болезни Альцгеймера были открыты уже довольно давно. Они обнаруживались как при посмертном исследовании мозговой ткани, так и у живых больных – при помощи позитронно-эмиссионной томографии. Для этого в организм вводят радиоактивный изотоп, который образует соединение с интересующим веществом (в данном случае – с бета-амилоидом). Когда скопления целевого вещества оказываются “помечены”, их распределение в организме отслеживают по гамма-квантам, возникающим при позитронном распаде.

Но тут же возникала загадка: медикам было известно немало случаев, когда у пациентов, мозг которых был полон амилоидных бляшек, не было никаких признаков болезни Альцгеймера. Число таких людей в некоторых исследованиях достигало 30 %.

Данный факт заставил ученых подозревать, что другая аномальная белковая структура – нейрофибриллярные клубки из тау-белка может быть фактором, важным для развития болезни. Обычно тау-белок в организме участвует в образовании микротрубочек – важного элемента цитоплазматической структуры клеток. Но у пациентов с болезнью Альцгеймера, а также после черепно-мозговых травм обнаруживаются скопления тау-белка, к молекулам которого присоединено большое количество фосфатных групп. Из-за них белок переходит в нерастворимую форму, и его клубок остается прикрепленным к нейронам головного мозга. Влияние нейрофибриллярных клубков на здоровье до конца не изучено. До недавнего времени единственным методом исследования, доступным в данном случае, было измерение уровня тау-белка в ткани головного мозга после смерти больного или же у живого пациента в спинномозговой жидкости. Позитронно-эмиссионная томография не могла помочь, так как не располагала радиоизотопами, которые подходили бы для того, чтобы пометить тау-белок в организме. Теперь эта проблема решена и соответствующие препараты найдены.

Поэтому невролог Бо Ансес (Beau M. Ances) и его коллеги из Университета Вашингтона в Сент-Луисе смогли впервые провести исследование распределения нейрофибриллярных клубков в головном мозге у живых пациентов. Одновременно они использовали и радиопрепарат для отображения бета-амилоида. Таким образом, ученые получили картину одновременного распределения в мозге двух связанных с болезнью Альцгеймера белков. В исследовании участвовали десять пациентов с легкой степенью болезни Альцгеймера и 36 здоровых. Как показали ученые, чем больше у человека отложений тау-белка в височной доле мозга, тем сильнее у него проявляются нарушения памяти и внимания, характерные для болезни Альцгеймера.

Аналогичного соотношения для бета-амилоида не обнаружилось. Исследователи пришли к выводу, что позитронно-эмиссионную томографию, направленную на обнаружение амилоида, можно использовать для выявления самых ранних стадий болезни Альцгеймера. Тогда как тот же метод, но с использованием веществ, нацеленных на тау-белок, будет эффективен при выявлении перехода от ранних, несимптоматических стадий к легкой степени болезни Альцгеймера. Бо Ансес подозревает, что решающим в развитии болезни становится совместное влияние на нервную ткань скоплений амилоида и тау-белка. Пока в мозге накапливаются только амилоидные бляшки, он еще в состоянии частично компенсировать их воздействие, но появление нейрофибриллярных клубков становится ключевым фактором, и симптомы болезни начинают нарастать.

Одновременно ученые проверили содержание тау-белка в спинномозговой жидкости участников исследования и обнаружили корреляцию его уровня с количеством тау-белка в височной доли головного мозга. Следовательно, анализ спинномозговой жидкости может служить методом диагностики.

Пока удалось отметить связь уровня тау-белка с симптомами болезни Альцгеймера в один момент времени. Как отмечает, комментируя результаты данного исследования, невропатолог Педро Роза-Нето из Университета Макгилла в Монреале, в будущем еще предстоит определить, существует ли связь изменения содержания тау-белка в мозге с нарастанием симптомов с течением времени. Бо Ансес говорит, что подобные исследования уже ведутся, и выражает надежду, что со временем исследователи смогут определять стратегию лечения болезни Альцгеймера, основываясь на том, какова биохимическая ситуация в мозге пациента в конкретный момент.

Итоги исследования опубликованы в журнале Science Translational Medicine.

Ученые объяснили, как появляется болезнь Альцгеймера

Ученые выяснили, как появляется болезнь Альцгеймера. Исследователи из Юго-Западного медицинского центра Университета Техаса изучили процесс развития заболевания.

Ознакомьтесь так же:  Причины боязни отказа

Результаты исследования опубликовали в научном журнале eLife. При болезни Альцгеймера в мозге пациентов формируются «клубки» тау-белка, которые разрушают клетки мозга. Раньше считалось, что сам по себе тау-белок не опасен, опасны лишь его сгустки.

Эта версия не подтвердилась. Ученые обнаружили отправную точку заболевания — момент, когда здоровый тау-белок становится токсичным, но еще не сформировал смертоносные клубки. На этом этапе происходят молекулярные изменения в структуре тау-белков, после чего они начинают слипаться друг с другом, а затем повреждать нейроны.

«Мы расцениваем это как „Большой взрыв“ в изучении тау-белка. Это способ заглянуть в самое начало процесса болезни», — рассказал ведущий автор исследования Марк Даймонд.

Ученые полагают, что можно предотвратить слипание тау-белков в клубки, а это позволит затормозить развитие заболевания.

Например, препарат тафамидис стабилизирует белок транстиретин, повреждающий нервную систему и сердце. Аналогия с тау-белком очевидна, поэтому исследователи надеются создать похожий препарат для спасения мозга.

Данные исследования помогут ученым создать похожие кинетические стабилизаторы для тау-белка и предложить лучшее лечение болезни Альцгеймера.

В апреле «Ридус» рассказывал о способах замедлить болезнь Альцгеймера, предложенных российскими учеными.

Исследование тысяч образцов головного мозга в клинике Мэйо доказывает ведущую роль тау-белка в развитии болезни Альцгеймера

Изучив более 3600 образцов головного мозга от умерших пациентов, исследователи из клиники Мэйо (Джексонвилл, штат Флорида) обнаружили, что нарастание уровня аномального тау-белка запускает когнитивные нарушения и снижение памяти при болезни Альцгеймера. Амилоид, другой токсичный белок, характерный для болезни Альцгеймера, накапливается в головном мозге при деменции, но не является главным виновником нарушений, утверждают ученые.

Выводы, опубликованные в журнале «Головной Мозг» (Brain), вносят новую ценную информацию в продолжающуюся дискуссию о том, каков вклад амилоида и тау-белка в развитие когнитивных нарушений при болезни Альцгеймера, говорит ведущий автор исследования, Мелисса Мюррей (Melissa Murray), доктор медицинских наук, невролог клиники Мэйо.

Из полученных выводов следует, что новым направлением лечения болезни Альцгеймера должна стать борьба с токсичными эффектами тау-белка.

Доктор Мелисса Мюррей:

«Большинство исследований при болезни Альцгеймера за последние 25 лет сосредоточены на эффектах амилоида. Изначально у пациентов обнаруживали мутации в гене амилоида, приводящие к скоплениям патологического белка в нейронах, и именно с этим связывали поражение нервной системы при болезни Альцгеймера. Сканирования мозга, проведенные в течение последнего десятилетия, показали, что амилоид в нервных клетках накапливается по мере прогрессирования заболевания. Большинство моделей были основаны на амилоидной токсичности. Мы стали близорукими, рассматривая патогенез болезни Альцгеймера».

Исследователи клиники Мэйо одновременно оценивали эволюцию амилоида и тау-белка. «Представьте себе: если вы спилите дерево и посмотрите на годовые кольца, то вы сможете проследить по ним возраст растения, смену времен года. — говорит доктор Мюррей, — Изучение головного мозга на разных стадиях болезни Альцгеймера дает нам возможность проследить тяжесть нарушений, связанных с амилоидом и тау-белком. Нам очень повезло, что в клинике Мэйо нашлось много больных, которые согласились посмертно пожертвовать свой головной мозг для изучения».

«Тау-белок можно сравнить со шпалами, по которым движется “поезд” в нейронах, осуществляющий доставку питательных веществ, сообщений и других важных “грузов”. – говорит доктор Мюррей, — При болезни Альцгеймера в результате патологических изменений в тау-белке “рельсы” становятся неустойчивыми в нейронах, расположенных в гиппокампе – центре памяти. Патологически измененный тау-белок накапливается в нейронах и приводит к их гибели. Мы выяснили, что аномальный тау-белок распространяется от одной клетки к другой, постепенно достигая коры головного мозга. Кора – наружная часть головного мозга, которая отвечает за высшие нервные функции, такие как мышление, планирование, поведение, внимание. Это отражает поздние изменения поведения при болезни Альцгеймера».

«Амилоид начинает накапливаться в первую очередь в клетках коры головного мозга, и только затем процесс распространяется на гиппокамп и другие глубокие мозговые структуры. – поясняет доктор Мюррей, — Наше исследование показывает, что накопление амилоида четко коррелирует с нарушением процесса познания. Но когда патология рассматривается в связи с накоплением тау-белка, соотношение между нарушениями познания и амилоидом исчезает. Это указывает на первостепенное значение тау-белка».

Исследование было проведено в два этапа. Исследователи клиники Мэйо из штата Флорида изучили 3618 образцов головного мозга умерших пациентов, из которых 1375 имели подтвержденный диагноз болезни Альцгеймера. Эти больные умерли в разном возрасте на разных стадиях деменции, что дало возможность проанализировать прогрессирование заболевания.

Исследователи изучили изменения содержания амилоида и тау-белка в образцах ткани головного мозга. Они обнаружили, что нарастание тау-белка, но не амилоида главным образом связано с временем возникновения когнитивных расстройств, длительностью заболевания, степенью умственной деградации.

Вторая часть исследования была проведена сотрудниками клиники Мэйо в Рочестере. Ученые проводили сканирование головного мозга на амилоид у живых пациентов и сравнивали степень поражения головного мозга амилоидом и тау-белком.

Ознакомьтесь так же:  Эндогенная группа депрессий

Ученые обнаружили, что сигнал сканирования мозга на амилоид соответствует специфичной для головного мозга патологии амилоида, но не обнаруживает амилоид в сосудах и не соответствует патологии тау-белка. Головной мозг некоторых участников содержал амилоид, видимый при патологии, но он не достигал порога, который обнаруживают при сканировании во время болезни Альцгеймера. Это важно, так как амилоид может быть обнаружен в головном мозге людей, не имеющих когнитивных расстройств, утверждают ученые.

«Наши результаты указывают на необходимость сосредоточиться при проведении терапии на тау-белке, но сканирование мозга на амилоид предоставляет ценную информацию при диагностике болезни Альцгеймера. – говорит доктор Мюррей, — Несмотря на то, что тау-белок в нашем исследовании выигрывает в номинации “плохой парень”, сканирование мозга на амилоид может быть использовано для обследования пациентов, чтобы выявить пороговые значения амилоида, соответствующие болезни Альцгеймера – вместо определения уровня тау-белка».

Диагностика деменции

Тау-белок и бета-амилоид в цереброспинальном ликворе

Общие сведения и патогенез
Деменция, представляющая собой клинический диагноз, характеризуется изменениями личности и амнестическими расстройствами. Самой частой причиной деменции является нейродегенеративное поражение головного мозга – болезнь Альцгеймера, за ней следует мультиинфарктная деменция, атеросклероз небольших церебральных артерий и множественные церебральные ишемии. Обычно болезнь имеет смешанную форму, которая с трудом поддается клинической классификации. Точная постановка диагноза «болезнь Альцгеймера» или «деменция альцгеймеровского типа» возможна только после биопсии головного мозга. В ходе гистопатологического исследования обнаруживаются нейрофибриллярные сплетения и сенильные бляшки. Основными компонентами этих структур являются гиперфосфорилированный тау-белок и бета-амилоид.

Диагностика
Тау-белок – это внутриклеточный нейронный белок, который вырабатывается при всех дегенеративных заболеваниях центральной нервной системы. Он обнаруживается в цереброспинальном ликворе в повышенной концентрации. Этот факт используется в дифференциальной диагностике болезни Альцгеймера и болезни Крейтцфельда-Якоба, при которой концентрация тау-белка очень высокая.
Наличие в головном мозге содержащих бета-амилоид бляшек при болезни Альцгеймера необходимо подтвердить гистопатологическим исследованием. При образовании этих бляшек из ликвора расходуется большое количество бета-амилоида; поэтому у пациентов с болезнью Альцгеймера его концентрация в цереброспинальном ликворе снижена.

Материал для исследования
Только ликвор в полипропиленовых пробирках (закажите в лаборатории), для одного исследования не менее 250 мкл ликвора.

Хранение: при 4 °C ок. 1 недели

Результат
Тау-белок: референсные значения зависят от возраста.
до 60 лет: 450 нг/л

Ложно-положительные результаты могут быть обусловлены бактериальным менингитом или адренолейкодистрофией.

Что такое тау-белок и как он связан с болезнью Альцгеймера?

Группа американских учёных по изучению деменций из Юго-западного медицинского центра Техасского университета, Университета штата Делавэр и Вашингтонского университета в Сент-Луисе сделала важное открытие в области болезни Альцгеймера. Исследование представляет новые данные о том, как изменения в структуре тау-белка связаны с развитием заболевания. Результаты исследования опубликованы в научном журнале eLife.

Что такое тау-белок?

Тау-белок — протеин, который чаще всего встречается в нейронах центральной нервной системы. Он взаимодействуют с микротрубочками — структурами клеточного цитоскелета. Этот белок был впервые открыт в 1975 году исследователями Принстонского университета.

Изучая ткани мозга скончавшегося от деменции пациента, Алоис Альцгеймер, в честь которого названа болезнь, заметил в них нейрофибриллярные клубки, т.е. скопления тау-белка. Они образуются, когда отдельные белки склеиваются друг с другом.

Впоследствии выяснилось, что эти клубки присутствуют в клетках мозга у всех страдающих болезнью Альцгеймера. При этом чем сильнее деменция, тем больше обнаруживается скоплений тау-белка. Как оказалось, белок, образовавший клубки, перестаёт взаимодействовать с микротрубочками и становится опасным — эти сгустки начинают повреждать нейроны. При этом считалось, что изолированный тау-белок не имеет четкой формы и не наносит вред мозгу.

Что выяснили американские учёные?

Новое исследование опровергло теорию, что болезнь Альцгеймера наступает после того, как тау-белок формируется в сгустки. Оказалось, что белок становится токсичным ещё на более ранней стадии — когда в его структуре происходят молекулярные изменения, которые и приводят к тому, что белок начинает склеиваться. Эти изменения команде учёных удалось обнаружить в отдельных, изолированных белках, извлечённых из мозга пациентов.

В более раннем исследовании лаборатория доктора Марка Даймонда — ведущего автора данной работы — выяснила, что токсичный тау-белок может распространяться в мозге подобно вирусу. При этом он способен образовывать различные штаммы. Как оказалось, каждая форма тау-белка может быть связана с разными видами деменции.

Какое значение имеет исследование?

«Мы расцениваем это как «Большой взрыв» в изучении тау-белка. Это способ заглянуть в самое начало процесса болезни», — заявил Даймонд. Теперь, зная генезис болезни, нейробиологи смогут разработать новые методы диагностики, которые позволят обнаружить потенциально опасные проявления тау-белка ещё до того, как они образуют сгустки.

В планах учёных разработать клинический тест, который позволит на основе анализа крови или спинномозговой жидкости пациента выявить начальные признаки аномальных изменений тау-белка. Параллельно планируется разработка препарата, который сможет остановить процесс изменения структуры белка. Авторы исследования приводят в пример препарат «Тафамид», который применяется в США для лечения сердечных патологий. Он блокирует белок транстиретин, который способен изменять форму, что приводит к возникновению смертельно опасных образований в сердце.

Ознакомьтесь так же:  Больная анорексией валерия

Получены данные о ведущей роли тау-белка в болезни Альцгеймера

В обзоре по болезни Альцгеймера «МедНовости» рассказывали о двух гипотезах развития болезни: β-амилоидной и тау-гипотезе.

До последнего времени ведущей считалась именно версия о β-амилоидах, в ее пользу свидетельствовали данные большинства исследований. Новые результаты опровергают господствующую роль β-амилоида в развитии болезни Альцгеймера, демонстрируя более существенный вклад другого белка — тау. Хотя полученные данные не закрывают дискуссию о вкладе обоих белков в прогрессирование заболевания, тема исследований может измениться, сосредотачиваясь именно на тау-белке. При разработке терапии основной целью тоже должен стать тау, считают ученые.

Ученые из клиники Майо (Mayo Clinic), изучив мозг 3618 пациентов, установили, что накопление β-амилоида действительно связано со снижением когнитивных функций. Однако именно уровень накопления тау-белка является прогностическим фактором для времени проявления симптомов, длительности заболевания и предела снижения умственной функции. По словам исследователей, это означает, что тау-белок — основной фактор развития болезни Альцгеймера.

Аномальные тау-белки начинают накапливаться в нейронах гиппокампа, а затем и в коре головного мозга, регулирующей мышление, внимание и осознанность. По-видимому, для β-амилоидов ситуация обратная: скопления образуются сначала в наружных частях коры, а затем распространяются к гиппокампу.

Открыта важная роль тау-белка в болезни Альцгеймера

Ученые Вашингтонского университета обнаружили связь между болезнью Альцгемейра и тау-белком, который вызывает воспалительные процессы, приводящие к повреждениям мозга. Это многообещающее открытие может привести к появлению новых форм терапии этой болезни.

В предыдущих исследованиях «главным подозреваемым» считался прежде всего ген ApoE4, увеличивающий риск заболевания Альцгеймером в 12 раз, и белки бета-амилоиды. Однако, согласно новой статье, опубликованной в журнале Nature, воздействие ApoE4 на тау-белок может оказаться столь же важным в изучении развития болезни.

«Как только тау накапливается, мозг деградирует, — говорит старший исследователь Дэвид Хольцман. — Мы обнаружили, что когда присутствует ApoE4, он усиливает токсичность тау. Это означает, что если мы можем снизить уровень этого гена, мы сможем остановить процесс заболевания».

Для того чтобы присмотреться к функции ApoE4 и его связи с болезнью Альцгеймера, ученые провели опыты на мышах с использованием разных вариантов гена ApoE — ApoE2, ApoE3 и ApoE4. У некоторых из них вообще не было этого гена.

При отсутствии белка ApoE, вырабатываемого этими генами, в особенности варианта ApoE4, тау-белки оказались гораздо менее вредоносными для клеток мозга, так что сокращение воздействия ApoE может стать многообещающим направлением развития терапии болезни Альцгеймера, пишет Science Alert.

«Выяснилось, что ApoE4 причиняет больше ущерба, чем другие варианты, поскольку провоцирует большую воспалительную реакцию, и воспаление, скорее всего, и приводит к повреждениям, — говорит Хольцман. — Но все формы ApoE — даже ApoE2 — вредны до определенной степени, когда тау накапливается и аккумулируется. Лучше всего в данных условиях вообще не иметь ApoE в мозге».

Как тау-белок убивает нервные клетки и вызывает болезнь Альцгеймера?

Исследовательская группа из Университета Рокфеллера установила механизм поражения нервных клеток тау-белком при болезни Альцгеймера. Работа проводилась под руководством доктора Хилала Лашуэля. Результаты экспериментов были опубликованы сегодня в журнале Nature Communications.

У пациентов с болезнью Альцгеймера в нейронах головного мозга образуются особые клубки из тау-белка, который внутри клетки скручивается в фибриллы (нейрофибриллярные клубки). В результате происходят сбои в функционировании транспортной системы нейронов, стабильная работа которой необходима для нормальной жизнедеятельности: когда система перестает корректно функционировать, питательные вещества не могут перемещаться, и клетки начинают умирать, вызывая характерные симптомы заболевания. Тау-белок — самая многообещающая мишень для разработки лекарства, однако до сих пор ученые не знали, как именно белок распространяется по мозгу и убивает клетки.

Теперь в ходе новой серии экспериментов ученые обнаружили, что тау-белок взаимодействует с нервными клетками, разрушая их мембрану. Это нарушение приводит к образованию высокостабильных комплексов, состоящих из нескольких тау-белков. Последующие исследования показали, что белковые комплексы вызывают токсичность в первичных нейронах гиппокампа — месте, в котором формируется память (смерть нейронов гиппокампа — классический симптом болезни Альцгеймера). Комплексы были обнаружены с помощью антитела MC-1. Изучив тау-белок в составе комплекса с помощью ядерно-магнитного резонанса, ученые обнаружили, что его ядро состоит из двух пептидов (по 6 аминокислот в каждом). Эти пептиды, PHF6* и PHF6, играют важную роль в перемещении тау-белка и его трансформации в фибриллы.

Таким образом, ученым впервые удалось понять, как формируются нейрофибриллярные клубки тау-белка. Специалисты уже сумели создать мутантный белок, который сохранял способность образовывать фибриллы, но утрачивал возможность разрушать клеточные мембраны. Специалисты полагают, что это открытие ускорит разработку лекарства от болезни Альцгеймера на несколько лет.

About the Author: admin